目前上市的小核酸药物类别，集中于ASO、siRNA和适配体。其中，适配体产品数量少、获批适应症单一，行业关注度相对不高。但，在近20年的沉默之后，第2款药物于2023年获批上市，再次燃起行业的关注。故对适配体类药物进行总结分析。
01
2004年，首款适配体药物获批上市
哌加他尼钠（Pegaptanib），是小核酸适配体获批上市的首款药物，FDA批准时间为2004年，首批适应症为“湿性年龄相关性黄斑变性”。
结构上，Pegaptanib是一个含28个碱基的RNA寡核苷酸、具有2个分支的20 kDa聚乙二醇（PEG）部分，相对分子质量为5.0×104。机制方面，可选择性地与VEGF 165亚型结合，抑制血管内皮生长因子相关功能，减慢脉络膜新生血管的形成，降低病变血管的渗漏。
临床前数据表明，本品的体内代谢酶是核酸内切酶和核酸外切酶，并以原形和代谢物的形式经尿排出体外；恒河猴玻璃体腔内注射本品的药动学研究显示，玻璃体和血液中的药物浓度与剂量相关，药物的半衰期也与剂量相关，符合一级动力学过程；新西兰大白兔双眼玻璃体腔分别单剂量注射本品0.5mg，24h后检测发现药物主要分布在玻璃体液、视网膜和房水。
Ⅱ期临床试验，一项多中心、开放、重复剂量的研究共纳入21例继发于AMD的脉络膜新生血管患者治疗3个月，87.5％接受本品单一治疗的患者视力保持稳定或好转，25%试验眼的视力上升3行或更多；60%接受本品和光动力（PDT）联合疗法的患者其视力提高3行以上，提示2种治疗方法可能有协同作用。由此证实该药是安全的，且无明确的与药物相关的并发症。
图1 Pegaptanib化学结构
（图片来源：https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm）
02
时隔20年，第2款适配体药物获批上市
Avacincaptad pegol，研发代号ARC-1905，同样为一种RNA适配体，结构上由39个碱基组成，5’端有PEG修饰，3’端有帽状结构，分子量近56 kDa，机制方面可高效、高特异性地结合AMD补体C5。2023年获FDA批准上市，在此过程中完成了美国地区突破性疗法和优先审评，获批适应症为“地图样萎缩”。
在一项II期AMD研究中，43名受试者每月服用Avacincaptad pegol剂量0.3、1或2 mg，同时服用0.5 mg的Lucentis。6个月后，接受低、中、高剂量治疗的患者视力活动的平均改善程度分别为13.6、11.7和15.3个字母，46%、47%和60%的人的改善程度超过了3行。与单独服用Lucentis的对照组相比，接受联合用药的患者中有相当一部分人的视力得到了提高。
图2 Avacincaptad pegol化学结构
（图片来源：https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm）
03
2款药物扎堆“年龄相关性黄斑变性”
2004年获批的首款小核酸适配体Pegaptanib，获批适应症为“湿性年龄相关性黄斑变性”，2023年获批的第2款适配体Avacincaptad pegol，获批适应症为“地图样萎缩”、“年龄相关性黄斑变性”。
据《中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南（2023年）》介绍，年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是老年人群视力降低乃至失明的主要原因，2040年全球AMD患者数量预计将达到2.88亿例。
早在2013年，国际Beckmann AMD分类研究小组根据临床表现，将AMD分为无明显年龄性改变、正常年龄性改变、早期AMD、中期AMD和进展期AMD。年龄相关性眼病研究（Age-related Eye Disease Study，AREDS）小组的AMD分期标准与Beckmann分期类似。进展期AMD又分为地图样萎缩（geographic atrophy，GA）和新生血管性AMD，新生血管性AMD也称为渗出性或湿性AMD，占AMD的10%~20%。
我国AMD患病率从45~49岁人群的2.44%逐渐提升至85~89岁人群的18.98%。早期AMD的患病率为1.79%~10.05%，进展期AMD的患病率为0.38%~3.88%。在进展期AMD患者中，地图样萎缩GA的患病率为0.15%（45~49岁人群）~1.09%（85~89岁人群），新生血管性AMD的患病率为0.24%~2.79%。
2020年，全球50岁及以上人群因AMD致盲人数约为180万，导致中度及重度视力损伤的人数约为620万。在我国，AMD也是引起视力损伤的主要原因之一。一项针对1990至2019年我国视力障碍和失明人群的研究结果显示，由AMD导致的中至重度视力损伤以及致盲的人数分别为228万及32万。
图3 眼底解剖、黄斑、AMD及临床病程
（图片来源：Progress in Retinal and Eye Research 96 （2023） 101154. doi.org/10.1016/j.preteyeres.2022.101154）
04
小核酸适配体，能否开辟其他适应症领域？
适配体具备较强的药物开发潜力，这是毋庸置疑的。但，适配体药物毕竟从属于小核酸药物领域，而小核酸药物的一个特点同样为适应症的扩展受限，故适应症是否能进一步扩展以打开适配体的应用领域，亟待确认。
实际上，目前进入临床阶段的适配体药物，除上述的黄斑变性适应症外，已经拓展到肿瘤、心血管、代谢、自免、抗病毒、神经退行性疾病等领域，开发的靶点已有VEGF、PDGF、vWF、TFP1、C5、Factor IX、TLR-4等。以下将举例进行描述。
肿瘤
AS1411，是首个进入癌症临床试验的适配体，其核酸序列富含鸟嘌呤，易形成四联体，这种独特的结构不仅可以抵抗核酸酶的降解，还可以通过特异性靶向核仁蛋白来抑制癌细胞的增殖。一项针对晚期癌症患者的I期临床试验，治疗6个月后，除肾细胞癌患者外，AS1411耐受性良好，无不良反应。但在II期临床试验中，仅观察到少量疗效，临床试验暂停，进一步的研究优化仍在进行中。
NOXA12，可结合并中和CXC趋化因子配体（CXCL12），干扰骨髓基质细胞建立的CXCL12梯度，最终使CLL细胞对细胞毒药物敏感。该适配体目前以商品名Olaptesed pegol开发，用于治疗多种恶性肿瘤。在最近一项临床试验的I/II期研究中，28例复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者接受了Olaptesed pegol联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗。单药治疗耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。联合治疗的总有效率为86%，11%的患者完全缓解，75%的患者部分缓解。
动脉粥样硬化
DTRI-031，是一种剂量依赖性血小板聚集抑制剂适配体，能够诱导富含血小板血栓闭塞的血管再打开。另一方面，核酸的碱基配对互补性可以为每个适配体提供自己的解毒剂，为适配体提供了独特的实用优势。一项随机、双盲、单中心、安慰剂对照的健康志愿者I期研究正在进行中，以评估单次静脉注射DTRI-031（NCT05005520）的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
自身免疫性心肌病
为了克服自身免疫异常过程中的免疫吸附问题，开发了一种新的ssDNA适配体BC007，有可能彻底改变由致病性功能性自身抗体引起的许多不治之症的治疗。正在进行的两组随机开放标签IIa期临床试验中，单次剂量后，在长期中和自身抗体方面显示出积极的结果。此外，心功能（以射血分数测量）也有显著改善。
抗凝
目前，有多种凝血适配体正处于不同的临床试验阶段。REG1是一种基于适配体的IXa因子抑制剂，正在开发用于经皮冠状动脉介入治疗急性冠状动脉综合征，其由RNA适配体pegnivacogin（RB006，尾部附着一个40 kDa的聚乙二醇载体）和解毒剂anivamersen（RB007）组成。REG1抗凝的I期临床试验结果积极，经皮冠状动脉介入治疗期间毒性较低，但II期临床试验结果出现严重的过敏反应，试验提前终止，目前仍在优化中。
ARC1779是首个靶向血管性血友病因子（vWF）A1结构域的DNA适配体，适应症主要指向血栓性血小板减少性紫癜、血管性血友病、脑血管栓塞和血栓性微血管病变。经多层次优化，开发了品种PEG化的BT-200，初步证实低剂量BT-200可用于纠正遗传性出血性疾病患者的vWF和/或FVIII缺乏。
炎症和糖尿病
NOX-E36，是一个40个核苷酸长的L-RNA，连接到40 kDa的PEG。该适配体的药代动力学半衰期略长，为50小时，适应症指向II型糖尿病、肾病和狼疮性肾炎。另一种适配体NOX-H94（Lexaptepid Pegol），能直接抑制hepcidin，增加铁循环，促进红细胞生成，纠正贫血和炎症，I期临床试验表明健康受试者在接受NOX-H94治疗后，血清铁浓度和转铁蛋白呈剂量依赖性升高。静脉滴注1.2 mg/kg NOX-H94后8h，铁含量升高约67%。
图4 临床试验中用于诊断和治疗的适配体试验药物
（图片来源：JACC: BASIC TO TRANSLATIONAL SCIENCE. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2023.06.013）
参考：
1. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm
2. Chinese Journal of New Drugs 2007,Vol 16 No 7
3. 中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南（2023年）
4. Progress in Retinal and Eye Research 96（2023）101154. doi.org/10.1016/j.preteyeres.2022.101154
5. JACC: BASIC TO TRANSLATIONAL SCIENCE. doi.org/10.1016/j.jacbts.2023.06.013
