全球肝炎创新药物开发迅速，以一种用于治疗慢性丁肝病毒感染创新药 HEPCLUDEX (bulevirtide)为例，它是由总部位于德国的生物技术公司（MYR Pharmaceuticals）科学家研发并推向临床试验，已在德国、法国和奥地利上市。

乙肝创新药物研发，简评寡核苷酸疗法ASO/siRNA，成本高技术前沿

去年初，MYR GmbH并入美国吉利德科学生物制药公司，其丁肝创新药 HEPCLUDEX 既改变了以往丁肝药物市场格局，为丁肝人群提供更好的创新疗法。目前，全球肝炎创新疗法研发生物制药公司，涵盖吉利德科学、罗氏制药、强生制药、葛兰素史克等跨国制药巨头，尤其是在慢性乙肝创新疗法领域，上述生物制药均有不同靶点候选药物正在临床试验中评估有效性与安全性。

全球现有乙肝抗病毒疗法，主要包括核苷（酸）类似物（NUCs）与干扰素（IFN），这些药物主要通过口服或注射途径给药。已在欧洲三国上市的HEPCLUDEX，其作用机理是通过阻断肝细胞表面的 NTCP 受体，进而抑制 HBV/HDV 进入肝细胞以及在肝脏内传播。HEPCLUDEX也是全球首个获批专门针对慢性丁肝的药物。

在乙肝新药研发领域，今年年中，英国葛兰素史克公司在国际肝脏大会上公布了2b期 B-clear 临床试验中期结果，显示在针对慢乙肝受试者使用反义寡核苷酸（ASO）药物 bepirovirsen（GSK836）治疗24周后，乙肝表面抗原（HBsAg）和HBVDNA水平均下降。业内人士也对这种新兴的寡核苷酸疗法产生更多兴趣。

寡核苷酸疗法由修饰或未修饰的短核酸分子组成，主要包括反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNA）、microRNA (miRNAs)等。虽然，研发成本较高，但寡核苷酸疗法有着广阔的应用前景，我们主要在乙肝创新药物开发中的GSK836、AB-729、JNJ-3989等等候选药物中了解到寡核苷酸疗法，其实，这种新兴药物开发疗法还正被应用于肿瘤、黄斑变性、杜氏肌营养不良症和家族性淀粉样神经病等疾病领域的新药研究工作中，并已产生一些积极试验数据，显示寡核苷酸疗法在多疾病领域的前景。

2022年以来，美国FDA批准的寡核苷酸类药物的数量还在增加，包括用于传染性疾病、罕见遗传病、神经系统疾病等领域应用，以寡核苷酸疗法研发的创新药物预计在未来也将不断增加。

寡核苷酸疗法研发也面临着应用成本高等问题，一般，我们所看到的正开发寡核苷酸疗法生物制药公司多为跨国生物制药巨头正在选择这种前沿技术以研究和推进候选药物进入临床。

以在中美两国深耕的全球领先RNA疗法生物制药公司圣诺医药（Sirnaomics）为例，这是一家主要以RNA疗法研发抗肿瘤新药的药企，管道内已有一种HBV小干扰RNA（siRNA）STP155G，正在临床前研究。今年9月，Sirnaomics也在第二届年度寡核苷酸疗法与递送会议上，介绍了治疗癌症的新型siRNA疗法递送技术以及专有GalAhead™ 技术及其项目进展。像这样选择前沿创新疗法技术应用于抗肿瘤、抗乙肝领域应用的国内外生物制药还在增加，在此不一一例举。

小番健康结语：新药研发有着较多不确定性，传染病、罕见病、神经系统疾病乃至慢性乙肝的新药研发，都要经历临床前和III期临床试验来评价候选药物的安全性和有效性，无论是哪一种创新疗法都无法百分百做到安全与高效，即便寡核苷酸疗法也是如此。

所以，我们会看到，以往有许多在临床前甚至I期试验都表现出前景的候选药物，在进入后面试验时，因药物严重副作用而导致临床试验失败，终止开发。在未来，这种情况依然有可能反复出现，这就是创新药研发与仿制药的最大不同。