复旦大学华山医院心内科
陈奇英 李勇
随着我国老年人口越来越多，在临床实践中，我们常常会遇到一个患者同时罹患多种重症疾病，其中以癌症患者同时罹患心血管疾病（CVD）最为多见。对癌症患者进行有效的心血管评估、管理和随访所需的知识范围超过了传统心脏科医生所学。如何适应这种新的临床环境，做出最优的临床决定，肿瘤心脏病学知识的教育和培训至关重要。
肿瘤心脏病学成为一门新兴的学科，是研究肿瘤患者CVD发生发展风险评估、诊断、治疗及预后随访的学科，对有心血管高危因素的肿瘤患者进行筛查，进而对其早期干预，以期最大限度地保护患者的心功能。
根据世界卫生组织数据，CVD和癌症是全球主要死亡原因之一，仅2019年分别导致1780多万和920多万人死亡。心血管系统疾病与癌症同样是高发病率，高死亡率的疾病，二者的相互联系逐渐被认识到。目前的流行病学资料显示：两者的发生发展有共同的“土壤”，一些可干预的共同风险因素，包括高血压，高血脂，肥胖，抽烟和缺乏运动以及社会心理因素，促进CVD发生同时也促进了肿瘤的发生。
新近Nature Reviews Cardiology发表了一篇述评，讨论了癌症与CVD之间固有的双向影响关系，进一步探讨了这两种疾病相互影响的生物学机制。为心血管-肿瘤学科研究提供方向，同时为癌症合并CVD的患者临床治疗提供指导。
1.临床实践中，癌症和CVD之间存在相互关联
由于癌症发病率的上升，现代癌症治疗方法提高了患者的生存率，越来越复杂的抗癌治疗与广泛的心血管并发症，因此患有癌症或癌症存活患者对心血管治疗的需求正在增加。
心血管系统疾病与癌症是全球范围的主要死亡原因，相当长的一段时间这两种疾病被独立对待，但是这种观念正在被挑战，因为越来越多的证据表明：癌症增加患者CVD的发病率，同时也发现CVD增加癌症的发病风险。
存在这种联系的几个潜在原因，包括共同的疾病机制，共同的风险因素和一系列癌症治疗的心脏毒性。了解CVD与癌症之间的双向关系对CVD的诊断、预防和治疗至关重要。对这些疾病之间共有的风险因素和机制的更深入了解的需求促进了心脏肿瘤学的发展，这是一个多学科领域，专注于促进癌症患者的心血管健康。
随着越来越多癌症治疗方法及其对心血管的各种不良影响，并了解其中的相互作用，对心脏病和癌症“双语”专家的需求正在增长。当然，我们应批判性地评估目前关于CVD和癌症共同风险因素的流行病学知识，以及癌症患者CVD发病率的增加，反之亦然。
在总结关于CVD和癌症的各种可改变风险因素的流行病学数据的基础上，讨论支持癌症患者CVD风险增加的流行病学数据，以及支持CVD患者癌症风险增加的流行病学数据，进一步探讨CVD和癌症病理生理的共同基本机制。以促进我们对这两种疾病状态之间交集的理解。
2.癌症与CVD共同的风险因素
CVD和癌症的风险因素有很大重叠，提供了对共同病理生理学的见解。
表1为这些风险因素的总结。对于这些共同的可改变风险因素的开创性流行病学研究的数据将进行分别展示，也将将详细讨论每个可改变的风险因素。
2.1高血压
高血压是导致CVD发展的重要风险因素，已经被许多前瞻性队列研究，随机临床试验(ECT)和荟萃分析所证明。高血压对癌症患者的影响大于一般人群，作为癌症患者和幸存者，高血压的患病率较高。在一项包括61个临床研究的100万人的荟萃分析中发现，既往在没有CVD的40~69岁成年人中进行的前瞻性队列研究中发现正常收缩压升高20 mm Hg(SBP)卒中和缺血性心脏病的死亡率增加两倍(IHD)。此外，血压降低已经被明确地证明可降低心血管风险 和死亡率，48项随机对照试验的荟萃分析344 716名参与者接受降压治疗，收缩压降低5 mm Hg可显著降低主要的风险不良心血管事件，无既往CVD(调整后HR 0.91, 95%CI：0.89~0.94)和既往CVD(调整后HR 0.89, 95%CI：0.86~0.92)降低血压也与降低全因死亡率有关(相对危险度(RR) 0.87, 95%CI：0.84~0.91）。
我们对高血压和癌症风险之间关系的理解在不断发展。86项前瞻性研究的荟萃分析研究高血压与不同类型癌症风险之间的关系，在包括对年龄和至少三个癌症风险因素进行多变量校正后，发现高血压与肾细胞癌(RR 1.52, 95%CI：1.32~1.75)、结直肠癌 (RR 1.30, 95%CI：1.03~1.66)和乳腺癌(RR 1.10, 95%CI：1.02~1.18) 之间存在显著关联。此外，在肾细胞癌中观察到剂量-反应关系，收缩压和舒张压每升高10 mm Hg，风险分别增加5%和7%。在一项超过86 000名参与者的前瞻性队列研究中，高血压与癌症发病率(校正后比1.06,95%CI：1.02~1.12)和死亡率(校正后比1.12)的适度增加相关（1.01, 95%CI：1.01~1.20）)。在一项包括29项研究的11 643名参与者的荟萃分析中得出相似研究结果，绝经后高血压妇女患乳腺癌的风险增加(RR 1.20, 95%CI：1.09~1.31)，但绝经前妇女没有次相关性。因此，高血压是CVD和各种癌症的重要风险因素。
2.2高脂血症
高脂血症与动脉粥样硬化性CVD(ASCVD)之间的关系早已确立。一项包括近90万没有既往CVD的成年人的前瞻性、观察性研究的荟萃分析，结果显示总胆固醇水平降低与缺血性心脏病死亡率的降低显著相关。在两性和所有被调查的年龄组中均观察到这种关联，包括40~49岁(校正HR 0.44, 95%CI：0.42~0.48)、50~69岁(校正HR 0.66, 95%CI：0.65~0.68)和70~89岁(校正HR 0.83, 95%CI：0.81~0.85)。一项包含270 288名参与者的34项随机对照试验的荟萃分析显示，在LDL胆固醇水平≥100 mg/dl的患者中，更强化的降脂治疗(他汀类药物、依折麦布和PSC-9抑制剂)与可进一步降低心血管死亡率和全因死亡率相关，越高基线LDL胆固醇水平，效果越明显。
有证据表明高脂血症与结直肠癌和乳腺癌风险增加之间存在联系。在一项包含近200万患者(中位随访12年)的17项研究的荟萃分析中，Yao和Tian调查了高脂血症与结直肠癌发生风险之间的关系，发现甘油三酯水平升高(RR 1.18, 95%CI：1.04~1.34)和总胆固醇水平升高(RR 1.11,95%CI：1.01~1.21)的个体患结肠癌风险有中度但有统计学差异的增加。本荟萃分析中包括的许多(但不是全部)研究对BMI和生活方式因素等潜在混杂因素进行了校正，但只有少数研究对使用降脂药物进行了校正，这增加了残留混杂因素的可能性。英国生物生物组织库对384 862名参与者进行的一项研究显示，甘油三酯水平与结直肠癌的风险有适度关联(高甘油三酯组与低甘油三酯组的校正风险比1.19,95%CI：1.07~1.31)。这一发现与之前英国生物组织库队列研究的结果一致。然而，高密度脂蛋白胆固醇水平与结直肠癌的风险呈负相关高(高HDL组与低HDL组校正后危险度0.83(95%CI：0.73~0.94))。在这个研究中，研究人员考虑到降胆固醇药物的使用，克服了以往研究的一个关键限制。低密度脂蛋白胆固醇水平升高与结直肠癌的风险仅在未使用降胆固醇药物的人群中观察到。然而，脂质水平和自我报告的药物使用数据仅有基线时情况，研究人员没有校正BMI、腰臀比或体力活动，这些可能会导致残留的混淆。
在乳腺癌方面，一项包含26项前瞻性研究超过160万女性的大型荟萃分析发现，高密度脂蛋白胆固醇水平与乳腺癌风险之间存在适度的负相关(RR 0.85,95%CI：0.72~0.99)，但其他脂质标志物没有发现相关性。另一项荟萃分析涉及15项前瞻性队列研究，也证实了高密度脂蛋白胆固醇水平与乳腺癌风险之间的负相关，其中包括110多万名女性，尽管这种关系仅在绝经后妇女中显著(RR 0.77,95%CI：0.64~0.93)。然而，反向关联高密度脂蛋白胆固醇水平与癌症风险之间的关系在研究中通常不一致，可以通过混淆来部分解释因素，有限的随访时间，甚至反向因果关系，因为增殖的肿瘤细胞可以消耗循环中的高密度脂蛋白胆固醇水平。此外，在提高高密度脂蛋白胆固醇水平疗法的随机对照试验中，与癌症相关的结果相关有好有坏。因此，高密度脂蛋白胆固醇水平与癌症风险之间的关系仍没有定论。
2.3肥胖
流行病学和病理生理学研究一致表明肥胖与CVD和癌症发展之间存在联系，在过去几十年里世界范围内肥胖率持续上升，导致CVD和癌症负担日益加重。据估计，14%的男性癌症死亡和20%的女性可能归因于超重和肥胖。
肥胖是CVD的一个确定风险因素，但也会恶化其他心血管风险因素，包括糖尿病、高血压和高脂血症。一项包括501项队列研究和3000万参与者的综合综述表明，体重指数每增加5 kg/m2(连续测量)就会增加患心脏病的风险，高血压(RR 1.49, 95%CI：1.40~1.60)和各种CVD亚型，包括心力衰竭(HF) (RR 1.41, 95%CI：1.32~1.50)、缺血性卒中(RR 1.36,95%CI：1.25~1.47)、房颤(RR 1.23,95%CI：1.17~1.30)和冠状动脉疾病(CAD)(调整HR 1.15,95%CI：1.12~1.20)，以及CVD死亡率(调整HR 1.49,95%CI：1.44~1.53)。同一项研究包括对12项孟德尔随机化研究的荟萃分析，该分析支持肥胖与所有上述CVD结果之间存在显著因果关系，除了卒中。使用GRADE(建议、评估、发展和评价分级)框架评估证据的确定性。
研究人员指出，荟萃分析中只有49%的观察性研究得到了高水平证据的支持。他们还承认，由于高血压、高脂血症和2型糖尿病的合并症，肥胖和CVD之间的关联可能存在残留混淆。
肥胖也是各种癌症的一个重要风险因素。一项对95项荟萃分析综述显示了各种肥胖指标(包括BMI、腰臀比和体重增加)与11种不同的恶性肿瘤之间的显著性联系，包括激素相关的癌症、多发性骨髓瘤、肾癌和胃肠道系统的各种癌症。BMI每增加5 kg/m2，患癌症的风险就会增加，从直肠癌 (RR 1.09,95%CI：1.06~1.11) 风险增加9%，胆道癌风险增加56% (RR 1.56, 95%CI：1.34~1.81)。这些结果与英国一项以人口为基础的研究结果相似，该研究涉及524万参与者，该研究显示BMI和17种常见癌症之间存在特有的正相关。
除增加癌症风险外，肥胖还与某些癌症患者的不良预后有关。一项包含630万参与者的203项研究的荟萃分析发现肥胖(定义为BMI≥30 kg/m2)与乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和胰腺癌的癌症特异性死亡率增加(HR 1.17,95%CI：1.12~1.27)，在乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃食管癌患者复发率增加相关(HR 1.13,95%CI：1.07~1.19)。
对肥胖个体来说，包括饮食模式、身体活动、代谢途径、激素活动、炎症和氧化应激在内的几个因素都促进CVD和癌症这两种疾病的的发展和进展。肥胖个体胰岛素/IGF-1、IL-6和瘦素水平升高，激活了多种生物学途径，可以解释这种关联。脂肪组织释放细胞因子，称为脂肪因子，具有免疫调节作用并调节基因表达。脂肪因子可能通过干扰抗肿瘤和促癌micrRNA而参与肿瘤的发生。例如，脂联素、瘦素和抵抗素诱导miR-21的表达，miR-21是一种肿瘤发生调节因子，也可能参与高血压的发病机制。除IL-6外，还发现了几种促炎细胞因子，包括TNF-α和IL-1β在肥胖患者中上调，并可能导致促癌微环境和动脉粥样硬化。胰岛素和IGF-1激素是有丝分裂作用，有助于肥胖个体动脉粥样硬化和癌细胞增殖。这些激素激活的途径包括Janus激酶/信号转导和转录激活因子、丝裂原激活蛋白激酶和磷脂酰肌醇3-激酶，它们刺激细胞增殖，促进细胞增殖迁移和具有肝细胞特性，以及抑制细胞凋亡，这些都在肿瘤发生中起至关重要的作用。肾素-血管紧张素系统是一种在CVD发病机制中已被确立的生物通路，其成分在脂肪组织中过度表达，也可能通过促进血管生成和细胞迁移影响肿瘤微环境，抑制细胞凋亡。值得注意的是，肥胖还与潜力不确定的克隆造血的较高患病率相关，这是一个新出现的风险因素用于CVD和血液恶性肿瘤。
以减肥为目标的生活方式干预必须纳入预防和治疗策略以降低癌症和CVD风险。在肥胖的临床管理中，应使用体重指数和腰围来指导减肥措施的效果，因为它们与心脏代谢疾病和癌症有关。为了通过实现和维持健康的体重预防CVD和癌症，饮食模式应该限制总的热量摄入、饱和脂肪、糖和盐，并包括各种水果和蔬菜。
2.4 糖尿病
糖尿病是CVD的一个公认的危险因素，而CVD是糖尿病患者死亡的最普遍原因。在一项对57项研究(包括450多万2型糖尿病成年人)的系统综述中，50.3%的死亡归因于CVD。在一项包含963 648名2型糖尿病患者(中位随访8年)的大型回顾性队列研究中，在校正人口统计学因素、心血管危险因素和既往CVD后，2型糖尿病与心血管死亡率(校正HR 1.18,95%CI：1.16~1.19)和全因死亡率(校正HR 1.16,95%CI：1.15~1.17)显著增加相关。129项前瞻性队列研究的荟萃分析和随机对照试验的事后分析，包括超过1000万人，显示前驱糖尿病(由血红蛋白A1c水平定义)，糖耐量受损或空腹血糖异常水平与普通人群中复合CVD(RR 1.15,95%CI：1.11~1.18)、CAD (RR 1.16,95%CI：1.11~1.21)、卒中(RR 1.14,95%CI：1.08~1.20)和全因死亡率(RR 1.13,95%CI：1.10~1.17)的风险增加相关。
糖尿病还与各种癌症的风险增加有关。一项系统综述评估了18项荟萃分析，包括355项队列研究和119项病例对照研究，显示糖尿病和多种癌症发病率之间存在正相关，乳腺癌(RR 1.20,95%CI：1.12~1.28)，结直肠癌(RR 1.27,95%CI：1.21~1.34)，肝内胆管癌(RR 1.97,95%CI：1.57~2.46)和子宫内膜癌(RR 1.97,95%CI：1.71~2.27)，由于研究之间的异质性或偏倚，与其他癌症的关联被认为不确定。研究人员强调，30%的研究只对年龄和性别进行了校正，这可能导致残留的混杂因素。
另一项对151项纵向队列研究的荟萃分析，涉及超过3200万参与者，揭示了糖尿病与包括胆囊在内的多种恶性肿瘤发病率之间的关联癌症(RR 1.61,95%CI：1.34~1.93)，子宫内膜癌(RR 1.63,95%CI：1.41~1.88)，胰腺癌(RR 2.09,95%CI：1.88~2.33)和肝癌(RR 2.23,95%CI：1.99~2.49)，以及所有癌症的死亡率增加(RR 1.25,95%CI：1.18~1.33)。然而，由于未测量的混杂因素，糖尿病和其他癌症(包括乳腺癌)之间的关系尚不确定。
2.5吸烟
吸烟是CVD和癌症最重要的共同风险因素之一。根据最近报告，全球范围内，吸烟造成30%的癌症相关死亡和20%的冠状动脉疾病死亡。
在一项涉及188 157名参与者的大型前瞻性研究中，当前吸烟与任何CVD风险增加有关(RR 1.63,95%CI：1.56~1.71)，与CVD死亡率相关(HR 2.75,95%CI：2.37~3.19)。这些结果在89项糖尿病患者前瞻性队列研究的大型荟萃分析中得到证实。另一项对141项队列研究的荟萃分析显示，与从不吸烟的人相比(RR 1.25，男性95%CI：1.13~1.38每天吸烟一根烟的男性患冠心病的风险高于预期(RR为1.48,95%CI：1.30~1.69)。在女性中，每天吸一根烟也增加冠心病(RR 1.57,95%CI：1.29~1.91)和卒中(RR 1.31,95%CI：1.13~1.52)的风险。一项对8770名重度吸烟者(≥20包年)的回顾性分析显示，与当前吸烟者相比，5年内戒烟与CVD发生风险降低相关(HR 0.61,95%CI：0.49~0.76)。
就癌症风险而言，一项对216项观察性研究的系统荟萃分析表明，目前吸烟者风险最高癌症包括：肺癌(RR 8.96, 95%CI：6.73~12.11)、喉癌(RR 6.98, 95%CI：3.14~15.52)和咽部癌(RR 6.76,95%CI：2.86~15.98) 。过去10年进行的荟萃分析证实，吸烟与乳腺癌(包括乳腺癌死亡率)、结直肠癌(剂量依赖效应)和肺癌(男性和女性的风险相似)之间存在显著关联。此外，一项对29项已发表的孟德尔随机研究和123项新开展的孟德尔随机化分析的荟萃分析显示，对吸烟的遗传易感性增加了大多数类型的CVD和多种部位特异性癌症的风险。
癌症和CVD的发病机制包括与吸烟有关的有害物质，如活性氧、致癌物和促炎剂，它们会诱导病理信号通路的激活，吸烟对这两种疾病都负有责任对CVD的有害影响主要是通过减少一氧化氮的可用性和增加动脉粥样硬化来介导的氧化应激，导致脂质过氧化和血管舒缩功能障碍。此外，尼古丁也通过抑制细胞凋亡和促进血管生成来促进癌症和动脉粥样硬化的发展。吸烟导致血小板抗血栓功能障碍和纤溶途径的改变导致血栓形成，这可能会导致CVD和癌症的不良反应，尽管戒烟有公认的益处，但临床实践经验表明，对患者来说，戒烟尤其具有挑战性。咨询和药物帮助都是戒烟的有效策略。
2.6酒精消费
在癌症风险关系中观察到，约6%的癌症病例与饮酒有关。酒精滥用与CVD风险增加有关，房颤和充血性心力衰竭风险增加2倍以上，心肌梗死风险增加1.45倍。值得注意的是，吸烟和酒精滥用一起导致和剂量相关的CVD和癌症风险的增加。总之，关于饮酒与CVD风险之间关系的数据是不一致的，而酒精对于癌症的发生却是一个确定的因素。一项对45项前瞻性研究的荟萃分析显示，相对于不饮酒者，低饮酒者(每天1.30~24.99g酒精)可降低冠心病的死亡率，尽管这种关联并未在高质量研究或控制心血管基线健康分析中观察到。英国生物银行(UK Biobank)一项参与者超过37万人孟德尔随机研究发现，轻度饮酒(每周饮酒>0~8.4次)会小幅增加CVD风险，大量饮酒者(每周饮酒>15.4~24.5次)风险呈指数增长;高血压患者OR为2.6（95%CI：1.6~4.2）;冠心病患者OR为5.7（95%CI：2.4~13.5）。此外，校正混杂的生活方式因素削弱了少量饮酒表面上的心脏保护作用。另一项孟德尔随机化研究显示，饮酒与卒中(OR 1.27,95%CI：1.12~1.45)和外周动脉疾病(OR 3.05,95%CI：1.92~4.85)之间存在关联。对83项前瞻性研究的分析包括19个国家近60万名现有饮酒者的研究表明，酒精消费量增加与多种CVD亚型之间存在正相关。总之，轻度酒精消费和CVD风险的联系还没有明确的定义，但大量饮酒显然与CVD有关。
饮酒是癌症的一个确定风险因素。在对572项研究中486 538名癌症患者的荟萃分析显示：饮酒与口咽癌、食道癌、结直肠癌、喉癌和乳腺癌的风险增加呈剂量依赖性相关，大量饮酒(>60 g/天)则和其他各种癌症的风险增加。一项针对450多万参医疗保险的成年人的大型人群队列研究显示，随着饮酒的增加，癌症发病率呈剂量依赖性增加，从轻度(<15.0 g/天;校正HR 1.03,95%CI：1.00~1.06)至中度(15.0~29.9 g/天;校正HR 1.10,95%CI：1.0~1.18)和重度(≥30 g/天;校正HR 1.34,95%CI：1.23~1.45);相反，减少酒精的消耗会降低患癌症风险。因此，中度至重度饮酒增加患癌症的风险，而轻度饮酒的消费数据则存在矛盾。
酒精作为烟草相关致癌物的溶剂，与氮和活性氧的产生增加有关。后两种影响可能导致癌症和CVD的发生。高酒精摄入量可能增加CVD风险的其他机制包括:交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活导致血压升高，血管收缩剂和血管舒张剂的整体失衡; 高胆固醇水平被发现与酗酒强度有关。青少年时期吸烟和饮酒与早期血管损伤有关，具有潜在的可逆性，停止这些行为会改变动脉损伤。研究发现，限制饮酒策略在预防癌症发展和降低癌症相关死亡率方面有效。在美国最近一项研究中，更严格的酒精政策与酒精导致的癌症减少8.5%有关。重要的是要告诉人们，酒精滥用会增加CVD和癌症的风险。酒精滥用严重程度的评估对于制定适当的治疗干预措施至关重要，综合酒精治疗方案应包括心理教育干预措施，并应解决心理社会风险因素。
2.7饮食
证据强烈支持健康饮食在降低CVD和癌症风险方面的作用。在一项西班牙的多中心随机对照试验中，7447名CVD高风险的参与者被分配到地中海饮食组(补充橄榄油或混合坚果)和低脂饮食组(对照组)。地中海饮食组的主要不良心血管事件发生率较低(HR 0.69,95%CI：0.53~0.91;相对危险度(HR)为0.72,95%CI：为0.54~0.95(混合坚果组)。一项包含40项随机对照试验的大型网络荟萃分析，比较了最小干预下的各种饮食方案中等确定性证据显示，地中海饮食降低了非致死性心肌梗死(MI) (OR 0.48,95%CI：0.36~0.65)、CVD死亡率的风险 (OR 0.55,95%CI：0.39~0.78)和全因死亡率(OR 0.72,95%CI：0.56~0.92)。其他大型荟萃分析也证实了地中海饮食与健康呈正相关降低了CVD风险。地中海饮食中最能保护心脏的成分是橄榄油(RR 0.83,95%CI：0.77~0.89)、水果(RR 0.88, 95%CI：0.81~0.96)、蔬菜(RR 0.87,95%CI：0.77~0.98)和豆类(RR 0.91,95%CI：0.83~0.98)。在对28项荟萃分析的系统回顾中，水果、蔬菜、坚果或种子、全谷物、鱼或海鲜和巧克力可以降低CVD的风险(RR范围为0.87~0.96)协会。相反，每日食用加工肉类、红肉和含糖饮料会增加CVD风险(有害关联的风险比范围为1.06~1.15)。荟萃分析也表明，植物性饮食的CVD和CVD死亡率的风险降低。
强有力的证据支持健康饮食与降低癌症风险之间的联系。在一项涉及200多万参与者包含83项随机对照试验、队列研究和病例对照研究的荟萃分析中，高度一致的得出结论：地中海饮食与各种癌症的风险降低有关，包括结直肠癌(RR 0.82,95%CI：0.75~0.88)、乳腺癌(RR 0.92,95%CI：0.87~0.96)和其他部位特异性癌症(胃癌、肝癌、头颈部癌和肺癌)和降低癌症死亡率(RR 0.86,95%CI：0.81~0.91)。一项综合分析表明，这种保护作用主要归因于摄入更多的水果、蔬菜和全谷物。同样，另一项涉及117项研究包括300多万参与者的的荟萃分析显示，坚持地中海式饮食的人与各种癌症的风险降低有关，包括结直肠癌(RR 0.83,95%CI：0.76-~0.90)、乳腺癌(RR 0.94，95%CI：0.90~0.97)和其他几种部位特异性癌症，同时癌症死亡率也降低(RR 0.87,95%CI：0.82~0.92)。此外，一项前瞻性队列研究使用了来自英国生物库的10万多名参与者的数据，结果表明，坚持健康的植物性饮食与癌症关(HR 0.93,95%CI：0.88~0.99)和CVD(HR 0.92,95%CI：0.86~0.99) 风险降低有关。
水果和蔬菜含有几种潜在有益的营养物质，包括纤维和生物活性物质。对于后者，多酚具有血管扩张和抗动脉粥样硬化作用，这似乎是由AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase)和沉默信息调节剂1(silent information
regulator 1)激活介导，这导致一氧化氮的产生增加，并通过下调肝脏的表达3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy 3-methylglutaryl coenzyme A reductase)，参与胆固醇生物合成的关键步骤。此外,由于多酚的抗炎、抗氧化和免疫调节特性，可能参与调节癌症增殖的生物途径。然而，多酚在癌症发病机制中的整体作用仍存在争议。水果和蔬菜，如全谷物和豆类，富含纤维，对肠道微生物群有有益的影响，是预防和治疗CVD和癌症的新兴目标。
加工肉类消费与CVD和癌症死亡风险增加有关。这可能是由于饱和脂肪酸含量高，当摄入大量饱和脂肪酸(>10%的能量摄入)时，会增加CVD风险，N -亚硝基化合物与直肠癌发病率增加有关。红肉还可能通过肠道微生物作用产生的代谢物在心血管和癌症发病中发挥作用。脂肪的摄入与致癌和CVD有关。
事实上，工业加工食品中存在的反式脂肪酸促进动脉粥样硬化，并可能在癌症发展中发挥病理生理作用，因为它们具有促炎作用和诱导氧化应激。
高钠盐摄入量与CVD风险相关，似乎会促进某些类型的癌症，如胃癌。在临床实践中，改善有害的饮食模式是预防癌症和CVD的共同措施之一。地中海饮食可作为预防计划的参考饮食模式。
2.8体育活动
增加体力活动与降低CVD和癌症风险显著相关。荟萃分析包括8万多名参与者在内的33项观察性的队列研究表明，心肺健康水平低与全因疾病有关死亡率(RR 1.70,95%CI：1.51~1.92)和CVD事件(RR 1.56,95%CI：1.39~1.75) 升高相关。
几项大型荟萃分析已经证明了增加休闲时间和职业体力活动与降低CVD风险之间剂量依赖的正相关关系。另一项对33项前瞻性队列研究的荟萃分析证实，体力活动的增加(从不活动到推荐水平:每周150分钟中等强度有氧运动)与CVD发病率(RR 0.83,95%CI：0.77~0.89)和CVD死亡率(RR 0.77,95%CI：0.71~0.84)的显著降低相关。那些身体活动水平高的人心血管死亡率似乎更低，没有明确的阈值，超过这一阈值，寿命就会受到损害。
每天静坐时间越长，患CVD的风险也越高(HR 1.29,95%CI：1.27~1.30)。一项对九项前瞻性队列研究的综合综述，包括超过33 000例已知CAD患者的研究表明，在积极运动(HR 0.49,95%CI：0.39~0.62) 与不运动的人相比或从不运动转变为积极运动的患者中，心血管死亡率显著降低(HR 0.63,95%CI：0.51~0.78)与，额外的数据强调了增加运动或者长期保持身体活动的重要性。
与此同时，增加体力活动与降低患癌症的风险有关。一项包含144万参与者的12项前瞻性观察性研究的荟萃分析发现，相对于闲暇时间的体育锻炼自我报告水平较低的人，高水平的自我报告、与十种不同癌症的风险降低有适度关联，调整BMI后的体力活动与食管癌(HR 0.62,95%CI：0.40~0.97)、肺癌(HR 0.73, 95%CI：0.70~0.76)和肾癌(HR 0.84,95%CI：0.77~0.91)的相关性最强。几项荟萃分析表明，高水平体力活动的个体与体力活动最少的患多相比，患癌症的风险降低，癌症特异性死亡率降低(HR 0.82，所有癌症的95%CI为0.79~0.86）。
由体育活动激活的几种生物机制介导其对心血管系统和癌症预防的有利作用，体育活动可通过调节调节免疫反应的信号通路来抑制癌细胞增殖。有规律的体育活动减少胰岛素样生长因子(IGF)水平，通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡等多种生物学效应促进CVD和癌症的发生诱导血管生成。
此外，体育活动通过缩短肠道运输时间来减少肠道接触致癌物。体育锻炼进一步使肥胖和代谢综合征的减少降低CVD和癌症发病率。值得注意的是，剧烈运动与产生潜在的有害的生物介质，包括活性氧(ROS)16和白细胞介素(IL)-6。然而，随着时间推移，有规律的锻炼会诱发适应性过程，比如抗氧化酶的合成增加。
此外，运动期间发生急性增加的IL-6的与增加经典的促炎细胞因子无关。在这种情况下，IL-6会诱导抗炎细胞因子(IL-1ra、IL-10和肿瘤坏死因子TNF受体)的增加。相反，在定期训练后，IL-6基础水平较低，反映了低度慢性全身性炎症,而不运动的个体IL-6基础水平较高。运动增强PGC1α(PPAR-γ共激活因子1α)的表达，它抑制ROS的产生，并似乎调节骨骼肌炎症细胞因子的释放。值得注意的是，研究发现低水平系统炎症性与CVD和癌症发病率增加有关。
在体力活动中，较高水平的循环儿茶酚胺促进白细胞动员，导致血液中自然杀伤细胞和T淋巴细胞浓度增加，它们是抗肿瘤免疫监视的效应器。总之，规律的中等强度的体育锻炼可以通过调节信号通路调控免疫反应抑制癌细胞的增殖。因此，美国癌症预防指南和欧洲CVD预防指南建议健康成人执行每周150~300 min的中等强度运动，或75~150 min的剧烈运动(或两者结合)。
因为癌症患者久坐行为也很常见，这种行为会增加他们CVD风险，已经提出患者量身定制的锻炼计划， 以改善这些癌症患者的心血管健康。
2.9健康的社会决定因素
健康的社会决定因素（Social determinants of health ，SDOH）包括稳定经济、教育、保健机会和质量、邻里关系、建筑环境，社会和社区环境等因素。越来越多的人认识到，SDOH是许多疾病的关键风险因素，包括CVD和癌症。例如，SDOH被纳入2019年美国心脏协会(AHA)/美国人心脏病学院的指导方针关于CVD一级预防和已被证明有助于提高CVD的临床风险预测工具。
REGARDS研究是一项大型、前瞻性、纵向队列研究，研究对象为于200~2007年在美国招募的年龄≥45岁的非裔美国人和白人，研究了卒中的风险因素。REGARDS研究还有助于深入了解SDOH与CVD和CVD和癌症之间的关系。在REGARDS队列中，与没有不良SDOH的患者相比，至少有一次SDOH的患者因HF住院后90天死亡率显著增加(校正后HR 2.78,95%CI：1.37~5.62)。SDOH的负担越大，致命事件CAD的风险越高，与没有不良SDOH的患者相比，三个或三个以上SDOH，风险增加1.5倍(95%CI：1.09~2.06)。同样，SDOH数量的增加与更高的风险独立相关。在年龄<75岁且有三次或三次以上SDOH的患者中，相对于没有不良SDOH的患者，发生卒中的风险增加(校正后HR 1.51,95%CI：1.21~1.89)。
在REGARDS队列中，SDOH与癌症预后之间的关联也很显著，SDOH与癌症分级和预后相关，SDOH增加癌症死亡率。三次或以上SDOH导致癌症死亡率增加，年龄<65岁(校正HR 1.31,95%CI：1.11~1.57)和年龄≥65岁(校正HR 1.26,95%CI：1.04~1.52)的患者。一个疾病中心的回顾性横断面研究控制与预防研究数据库(2015~2019年)显示，生活在社会脆弱性指数(SDOH的综合指标)高的国家的个人年龄死亡率更低。该研究表明:即使在校正混杂因素后，SDOH仍与较差的预后显著相关。
3.癌症患者的CVD风险
由于癌症和CVD共享了多种风险因素，癌症和CVD的共同患病率很高(仅在美国就估计为16.2%)，这些合并症导致的年龄校正死亡率也很高47.75/100000人-年(95%CI：47.66~47.85/100000人-年)。
与普通人群相比，癌症患者从诊断到整个生存期的所有时间点，CVD相关死亡率的风险增加。某些类型的癌症有特别强的关联，包括肺癌、直肠癌、前列腺癌和结肠癌。癌症诊断是一个重要的检测共病性CVD的机会，诊断后的第一年是一个CVD的高危期。
4.CVD患者的癌症风险
有证据表明，CVD患者患癌症的风险增加。动脉粥样硬化性CVD（ASCVD）患者也有增加的癌症风险和潜在的癌症相关死亡率。在一项回顾性队列研究中，使用IBM MarketScan注册记录和健康保险索赔数据，来自2700万无癌症患者，随访至少36个月，CVD患者罹患癌症的风险高于无CVD患者(HR 1.13,95%CI：1.12~1.13)。与非ASCVD或无CVD患者相比，ASCVD患者罹患癌症的风险增加。值得注意的是，ASCVD与几种癌症(肺癌、膀胱癌、肝癌、结肠癌和血液癌)的风险增加有关。
心力衰竭患者也可能有增加常见类型的癌症的多重风险，然而，这一观察结果没有在所有流行病学研究中得到印证。
5.CVD与癌症的共同发病机制
CVD和癌症背后共享的多重机制，包括机制：
5.1炎症
慢性全身性炎症在CVD和癌症的发病机制中起核心作用。慢性炎症与年龄有关，由于生物、社会心理和环境因素导致炎症活动持续、低度、全身性上调。这一过程不同于感染和细胞损伤引起的急性、暂时性、高级别炎症反应。慢性全身性炎症导致免疫功能受损，从而增加对各种非传染性疾病，包括CVD和癌症的易感性。
慢性炎症对动脉粥样硬化的发展至关重要，其途径包括NACHT、LRR和PYD结构域蛋白3 (NLRP3)炎症小体及其下游炎症因子IL-1β， IL-6和IL-18。各种随机对照试验表明，针对慢性炎症是有效的缓解ASCVD的治疗策略。例如，在CANTOS试验中，患者接受抗il -1β抗体canakinumab治疗后心肌梗死的复发和主要不良心血管事件比安慰剂组少。此外，COLCOT试验和LoDoCo2试验分别证明了抗炎剂秋水仙碱对心肌梗死或慢性CAD患者的临床益处。众多其他针对不同炎症途径治疗ASCVD的抗炎和免疫疗法正在积极研究中。慢性全身性炎症也会增加高血压、高脂血症和2型糖尿病的风险，这些都是CVD的已知风险因素。
慢性全身性炎症也促进肿瘤发生和对癌症治疗的耐药性，部分是通过免疫反应抑制肿瘤微环境。例如，激活关键炎症转录因子核因子-κB和信号转导及转录激活因子3的表达已知能促进癌细胞增殖、存活和转移，并与多种癌症亚型的风险增加有关。针对各种癌症相关炎症信号通路的药物正在进行随机对照试验研究，有可能提高癌症治疗的疗效。
5.2氧化应激
在生理条件下，活性氧(reactive oxygen species, ROS)在心肌细胞发育、心肌钙处理、兴奋-收缩耦合和血管调节等方面发挥重要基础作用。氧化应激发生在活性氧的产生，特别是超氧阴离子、羟基自由基和过氧化氢-超过内源性抗氧化能力时，导致大分子氧化和异常氧化还原信号，端粒缩短，线粒体功能障碍和随之而来的细胞损伤。鉴于心脏中线粒体的丰度及其在ROS产生和体内平衡中的核心作用，氧化应激易导致心肌功能障碍和CVD，包括心肌肥厚、缺血再灌注损伤和心衰。
图1. 癌症及CVD共同风险因素的作用机制
（引用自Nat Rev Cardiol. 2024 Apr 10. doi: 10.1038/s41569-024-01017x.）
氧化应激在癌症的生长和发展中也起重要作用。癌细胞调节硫基代谢、NADPH的产生并产生抗氧化转录因子，如核因子红细胞2相关因子2，以及它们相关的靶标维持足够的ROS水平来促进肿瘤发生，但避免细胞凋亡，自噬和坏死。因此，研究的一种有希望的方法是选择性地上调癌细胞中ROS的产生，促进程序性细胞死亡。
5.3潜能未定的克隆性造血
在没有恶性肿瘤的情况下，体细胞突变的终身积累赋予了造血干细胞生存优势，被称潜力未定克隆造血(CHIP)，已被认为是通过促进慢性炎症而导致CVD的因果驱动因素。随着年龄增长，CHIP在健康个体中越来越常见，在3%的中年人和20%的70岁以上的成年人中可检测到。CHIP在癌症患者和幸存者中更为普遍，约25%的确诊实体瘤患者和30%的接受干细胞移植治疗的淋巴瘤患者存在CHIP。
CHIP是由多种白血病相关基因的突变驱动，最常见的是涉及表观遗传调控因子DNMT3A和TET2，在没有血液恶性肿瘤的情况下，变异等位基因频率(VAF)>2%。携带TET2突变的巨噬细胞过度表达IL-6、IL-1β和IL-8，导致斑块趋化性增加和动脉粥样硬化加速。个人患有CHIP的患者发生血液学肿瘤的风险增加(每年0.5~1.0%，而非CHIP的患者每年<0.1%)，死亡率增加40%，这不能解释为骨髓增生异常综合征或白血病的进展，而是由CAD和缺血性卒中导致。
VAF>10%的CHIP携带者发生冠心病(HR)的风险增加12.0, 95%CI：2.4~64.0)，JAK2 V617F突变与心肌梗死的高风险最相关(HR 12.0,95%CI：3.8~38.4)。在一些个体中，CHIP相关突变在细胞存活方面是中性的，只有在化疗后，它们才具有增加细胞存活和扩增的选择性压力，其中PPM1D、TP53和ATM的基因变异都与DNA修复有关，是细胞毒性化疗后最常见的突变。鉴于回顾性分析，这一发现在心脏肿瘤学中具有重要的临床意义，623例急性髓性白血病患者中，常见CHIP相关基因中存在致病性突变发生在年龄较大，有CVD的风险因素和病史的患者中。蒽环类药物化疗后不良心血管事件发生率增加(HR 1.74,95%CI：1.03~2.93)。总之，CHIP提供了与恶性肿瘤相关的CVD发病率增加的机制基础，独立于传统CVD未接受治疗和接受治疗的患者风险因素。
5.4微生物生态失调
微生物生态失调是指肠道微生物群及其代谢物的改变，被认为是CVD和癌症的驱动因素，并在一定程度上受到包括饮食和药物在内的可改变环境因素的影响。在临床前和人体研究中，肠道微生物组依赖性代谢物的循环水平，如三甲胺N -氧化物，通过促进动脉粥样硬化、血栓形成和血管炎症。研究也表明微生物生态失调通过增加细胞更新、基因毒性代谢物的产生、免疫监视功能受损和慢性炎症导致癌变。微生物生态失调与人类胃肠道和其他癌症的风险增加有关，并可能影响对癌症治疗的反应。然而，微生物生态失调是复杂和多方面的，在人类肠道菌群的研究中，肠道微生物群也可以抑制肿瘤进展，宿主变量被认为是潜在的混杂因素，限制了我们识别与疾病因果关系的能力。饮食调整、益生菌和粪便微生物群移植作为降低CVD和癌症风险的潜在治疗策略的研究正在进行中，但这一领域还需要更多的研究。
5.5循环可溶性因子
循环可溶性因子作为CVD患者癌症风险增加的潜在介质正在被积极研究。一种可能的解释是循环可溶性因子加速了肿瘤的生长。在一项研究MI对发展的影响在APCmin小鼠(多发性肠瘤模型)中，观察到对肠息肉和肿瘤发展的易感性增加，在HF诱导6周后肠息肉和肿瘤负荷增加2.4倍。此外，将梗死心脏或假手术心脏移植到接受APCmin的小鼠，那些接受梗死心脏的小鼠产生了更多肿瘤。此外，在HF患者中，α-1抗凝乳胰蛋白酶(也称为丝氨酸蛋白酶A3)的循环水平升高并诱导结肠癌细胞增殖。在另一项研究中，主动脉缩窄被用来小鼠压力过载诱导心肌肥厚，随后是癌细胞植入。研究人员发现，肥大组的原位乳腺癌和肺癌肿瘤更大，转移扩散率更高，他们推测这与骨膜蛋白水平升高有关。此外，在BALB/c小鼠，心肌梗死后小鼠只植入乳腺肿瘤源性4T1细胞。与假手术小鼠相比，肿瘤体积、重量和ki67阳性增殖细胞(癌症生长速度的生物标志物)均增加。这些发现被证明是由神经生长因子(NGF) -高亲和神经生长因子受体(也称为原肌球蛋白受体激酶A (TRKA))途径介导，并共同表明CVD可以加速癌症的生长，至少在部分通过循环可溶性因子。
5.6其他机制
除了共同代谢风险因素，有证据表明，癌细胞的代谢失调延伸在肿瘤微环境之外，导致循环中的肿瘤代谢物的产生并导致不良心血管重构。细胞衰老，这一和衰老相关的程序会导致细胞周期停滞，再加上共同的风险因素、癌症治疗相关的毒性和癌症本身可能会加速这一过程，从而导致过早的CVD发生。内源性性激素水平失衡，以及内分泌治疗激素依赖性恶性肿瘤，如乳腺癌和前列腺癌，也与不良心血管后遗症有关。未来的研究旨在阐明这些不同的共享机制，可以确定诊断、预防和治疗这两种疾病的新治疗策略。
6. 结语
强有力的证据支持CVD和癌症具有共同的风险因素和机制，并且密切相关的理论，这对未来的心脏肿瘤学有几方面的影响。
首先, 数据强调了积极和及时改变CVD、癌症或两者患者的风险因素的重要性。以减肥、戒烟和体育活动为目标的干预措施可以降低CVD和癌症风险，并可能具有潜在的协同预防效益，有证据表明对接受心脏毒性癌症治疗的患者发生CVD风险的影响是乘法而不是加法。
二是解决共同机制和风险因素。潜在的CVD和癌症具有广泛的公共卫生意义。科学进步正在使癌症成为一种慢性病，而且老年癌症幸存者人数不断增加((仅在美国到2032年估计为2250万人)，可能发展为共病性CVD。
第三，CVD和癌症之间的重叠为通过乳房x线摄影、低剂量胸部CT和心脏CT等成像方式同时筛查这两种疾病提供机会。
第四，成年癌症幸存者的最佳管理需要多学科交叉合作，特别是心脏病专家和肿瘤学家之间的合作;有效地这样做是心脏肿瘤学领域的基础。
最后，深入了解CVD和癌症的共同机制，如炎症、氧化应激和CHIP， 为识别和开发新的生物标志物和治疗这些疾病提供希望。
然而，目前对CVD和癌症之间关系的理解不完整，重要的知识缺口需要填补通过额外的研究解决。从观察性研究中得出的CVD和癌症之间的关联必须加以解释。关键是由于潜在的混淆，反向因果关系和选择偏差。例如，同时患有CVD的癌症患者，更有可能接受筛查和监测，从而增加了确定偏差和发现合并症的可能性。
此外，尽管CVD总体上与癌症风险增加有关，但某些类型的癌症风险并未升高，这种差异仍然不完全清楚。需要在个人、临床医生和卫生系统层面制定关键战略，以解决CVD和癌症中各种各样的SDOH问题，并需要一个以证据为基础、以卫生公平为重点的SDOH框架。最脆弱的患者需要多方面的政策，以及对社区的干预还需要在个体水平上解决导致CVD和癌症结果恶化的SDOH的重要差异。
需要进行基础研究来进一步确定CVD和癌症共同的生物学机制。还需要将这些机制转化为有效的策略，以改善越来越多的CVD、癌症或两者兼而有之的患者健康。
这种不断增长的临床需求产生了对心血管专科医生和肿瘤专科医生进行特殊培训的需要。该领域出版物的爆炸性发展进一步反映了对心脏肿瘤学特殊培训的日益增长的需求。近十年来，除了研究论文外，还发布了包括若干共识文件、新的指南建议、专门的医学期刊的介绍、研讨会和研究方案，并且，越来越多的国家和国际医学专业组织已经成立专门的医学协会和工作组。
已经越来越成为专业共识：为患者提供心脏肿瘤学服务的临床心脏病专家，最好具备癌症生物学相关的基本知识，抗癌治疗的类型和主要适应症，癌症治疗的心血管毒性概况，CVD风险评估方案，以及癌症患者在治疗期间和完成抗癌治疗后的存活者中进行CVD监测。心脏病专家还需要了解癌症患者CVD管理与普通患者的差异。
美国心脏病学会（ACC）、欧洲心脏病学会(ESC)以及我国心血管病学会都已经成立了心脏肿瘤学亚专业学术组织，分别发表了大量的共识文件，许多专门的会议被纳入各学会的年度学术大会。第一个ESC心脏肿瘤学指南于2022年出版。
欧美心血管病学会相继开展了心脏肿瘤学的培训课程，课程大纲包括：癌症生物学和治疗原理、癌症治疗相关心血管毒性的形式和定义、风险分层方案、心血管毒性的预防和监测、癌症患者CVD的诊断和管理、康复和长期生存方案、特殊人群(如孕妇或类癌或淀粉样变性患者)的管理、心脏肿瘤学服务的组织、心脏肿瘤学的研究。心脏肿瘤学课程的目的是促进心脏肿瘤学知识的教育、培训和评估的标准化和协调。
然而，ESC心脏肿瘤学指南中未详细涵盖的问题，例如免疫治疗相关CV毒性管理的新策略，运动和康复在癌症患者中的作用，癌症治疗相关的右室功能障碍，以及心脏肿瘤学基础和转化研究的质量指标仍需进一步研究。
专家简介
李勇
复旦大学医学院内科学教授
复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师
复旦大学博士研究生导师
中国高血压联盟副主席
中国国家心血管病专家委员会委员
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员
中华医学会心血管病学分会高血压学组委员
中国医师协会高血压专业委员会常务委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员
中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员
上海医学会心血管病学会委员、高血压学组组长
Fellow of the European Society of Cardiology (FESC)
陈奇英
医学博士，复旦大学——新加坡国立大学联合培养博士
复旦大学附属华山医院心血管内科主治医师
以第一和通讯作者发表SCI论文10篇
主持上海市卫健委临床课题1项，参国家自然科学基金项目5项
参与编写专著《心脏解剖与心电图》《心电图5步读图法》参与编写科普书籍《如何保养你的心脏》（第一版及第二版）。
专业领域：冠心病、心肌梗死、心力衰竭、高血压、高脂血症、心肌病、心律失常。
擅长：冠心病的药物及介入治疗，独立完成急诊及平诊冠脉介入手术超过1000例。
参考文献：
1. Wilcox NS, Amit U, Reibel JB, Berlin E , Howell K, Ky B. Cardiovascular disease and cancer: shared risk factors and mechanisms. Nat Rev Cardiol. 2024 21(9):617-631. doi: 10.1038/s41569-024-01017-x.
2. Farmakis D, Hermann J, Lyon AR, López-Fernández T. Education in cardio-oncology: the next frontiers. Eur Heart J. 2024 Jul 12;45(27):2352-2354. doi: 10.1093/eurheartj/ehad895.
