由美国吉利德科学、英国葛兰素史克等制药公司资助支持，日本熊本大学生命科学学院胃肠病学与肝脏学系研究人员开展的一项研究，即一种新的、小型抗乙肝病毒（HBV）化合物通过破坏HBVRNA来减少乙肝表面抗原（HBsAg）和HBVDNA的水平公布在AASLD2022大会上。

乙肝药物发现，化合物SAG-282，破坏HBVRNA减少HBsAg及HBVDNA水平

目前，核苷（酸）类似物（NAs）是已被批准用于治疗HBV的药物，其对HBVDNA具有强大活性，但对HBsAg的疗效不佳。此外，聚乙二醇干扰素的疗效和耐受性也不理想。研究人员介绍，开展本研究的目的是，开发一种对HBV具有新的作用机制和耐受性良好的新型药物，以实现功能性治愈。

为了进行药物筛选，使用3万个化合物库处理HepG2.2.15细胞和HBV感染的PXB细胞，并对培养上清液中的HBsAg含量进行量化。在获得的命中化合物中，发现有一个命中化合物具有特别强的抗HBV活性。由于观察到优化后的化合物SAG-282，它能够减少HBVRNA和HBsAg的水平（IC50=12nM），研究人员使用Northern blotting反应方法、BRIC检测方法和poly（A）检测方法分析评估了化合物SAG-282的作用机制。在动物模型中，评估其体内的疗效和安全性。

结果表明，经SAG-282处理显著减少了HepG2.2.15细胞中的pgRNA和PreS/S mRNA的表达。SAG处理缩短并破坏了HBVRNA的poly A，但不影响GAPDH mRNA，这表明破坏可能是专门针对HBVRNA发生的。另一方面，通过siRNA敲除RBP1（一种RNA结合蛋白），取消了SAG-282的作用，表明RBP1可能参与了SAG-282的作用机制。

在人肝嵌合小鼠模型中，评估了SAG-282单药或联合核苷类药物（NAs）的口服疗效。结果显示，SAG-282单药使用可降低HBsAg（最小有效剂量；6毫克/千克/天），SAG-282+NAs的组合疗法可显著降低血清中的HBsAg和HBVDNA水平。此外，对小鼠和猴子的安全性检查显示，该SAG化合物没有明显毒性。

综上所述，研究人员给出结论是：SAG化合物是一种新型抗HBV药物，是一种口服、耐受性良好的药物，能有效抑制HBsAg。它可以破坏HBVRNA的稳定性，在与核苷类组合使用时，可能诱发功能性治愈。

小番健康结语：之前有介绍，这届AASLD比较积极的乙肝新药进展主要集中在临床前研究中。这种SAG化合物的在针对乙肝方向的药物开发前景主要表现在，它能通过专门破坏HBV-RNA，以减少乙肝表面抗原和乙肝病毒载量的水平。上述动物实验中，SAG-282单药降低了表面抗原水平，当与NA组合使用时，显著降低了血清中乙肝表面抗原和HBVDNA，且未观察到明显毒性。

研究人员在上万个化合物库中，筛选出了这种命中化合物SAG-282，之所以选择了它，是因为它表现出很强的抗乙肝病毒活性。该化合物目前属于科研用途。