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看论文整得我有点尴尬，论文背景狂聊世界人口猛增2037年将达90亿，避孕多么重要balabala，我寻思这和咱们面临的问题不一样我也不能违背大方向啊。

不过另一组数据还是很令人震惊的，全世界范围内怀孕有近一半是意外怀孕，每年有超过7000万例流产，这给孕妇带来的身心伤害和经济上的损失原本都是可以避免的。

但是目前为止，避孕的责任和风险大多由女性承担，男性目前还没有可用的避孕药物。

今日，《科学》杂志发表了一项来自贝勒医学院科学团队的新研究，科学家们使用DNA编码文库（DEL）技术，从数十亿个小分子中筛选出了针对丝氨酸/苏氨酸激酶33（STK33）的有效抑制剂CDD-2807，它的IC50达到纳摩尔级别、代谢性质稳定，可有效诱导雄性小鼠中可逆的避孕效果，且未表现出任何的不良反应。

论文题图

男用避孕药是一个科学界研究已久的课题，目前已有几种以激素为主要成分的药物进入临床试验。但激素类避孕药也存在性欲改变、肝毒性、抑郁和自杀等不良反应的风险。

比起激素，研究者们更关注的是精准的靶向药物。

在已经有研究的800余个睾丸相关基因中，有250个与男性生育表型有关，这些都有潜力成为男用避孕药的有效靶点。这完全是一片未开发的蓝海，拿激酶来说，人类基因组中有538个激酶，但仅有15%有经FDA批准的上市药物或候选药物。

本研究探索的STK33，是一种雄性生殖细胞分化所需的重要激酶，敲除STK33的雄性小鼠会激发畸形精子症和不育；曾有研究发现了一个STK33移码突变家族，该家族男性因此不育。

与此同时，携带STK33突变的雄性小鼠和男性其他表型都很正常，因此STK33是男用避孕药的理想靶点。

通过DNA编码文库，研究者们进行了高通量筛选，获得了目标分子并进行优化。产物之一的CDD-2807，IC50达到9.2nM，与此同时对STK33特异性很高，代谢特性也相当稳定。

DNA编码文库筛选和优化结果

研究者还分析了小分子与STK33蛋白结合位置的晶体结构，这为后续的进一步优化提供了理论基础。

CDD-2807与STK33结合处的结构

研究者在小鼠中测试了CDD-2807的避孕效果。由于CDD-2807口服利用率不高，研究者采取了腹腔注射的给药方法。实验中第一组小鼠以15mg/kg的药量每天给药两次、持续21天；第二组小鼠以50mg/kg的药量每天给药一次、持续21天。

低剂量组在第二个月就完全避孕成功；高剂量组效果更好，用药的第一个月，7对雌雄小鼠中仅有一对产仔，第二个月则完全避孕成功。

CDD-2807避孕效果很好

在显微镜下可以看到，CDD-2807用药后，精子中94.7%出现了发育不良的问题，这一比例在对照组小鼠中仅有10.9%。

CDD-2807安全性很好，所有用药小鼠都未表现出体重变化或其他症状，小鼠睾丸大小未变。在停药21天后，低剂量小鼠就已经恢复了生育能力。

研究者提出，在初期用药使睾丸中药物浓度达到24ng/mg后，就可以减少用药频率，维持这个浓度就可以保持避孕效果。

以上实验结果还比较基础，给药方式实在说不上简单方便，长期用药的安全性也有待探索。解决这些问题还有很长的路要走。

参考资料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl2688

[2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp6432

本文作者丨代丝雨