美国临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）科学家研发的一种临床前阶段口服PDL1小分子抑制剂的发现进展在AASLD2022大会上公布。

乙肝药物发现，Aligos公司合理设计，肝靶向口服PDL1小分子抑制剂

该临床前研究指，发现治疗慢性乙肝（CHB）和肝癌（HCC）的肝脏靶向口服PDL1小分子抑制剂。Aligos的研究人员介绍，PD1/PDL1免疫检查点途径，已经成为逆转CHB免疫耐受的一个有吸引力的靶点，最近在受试者中使用PD1/PDL1抗体、纳武单抗（nivolumab）、ASC22（歌礼制药的一种研究阶段新型免疫疗法）后，实现了乙肝表面抗原（HBsAg）的丢失。

然而，Aligos研究人员也表示，与抗体相关的全身免疫不良反应限制了它们在CHB中的治疗窗口，因此，有必要为CHB患者开发耐受性更理想的PD1/PDL1抑制剂。Aligos研究人员合理设计了肝靶向口服PDL1小分子抑制剂，其T细胞激活机制定位于肝脏，从而有可能减轻全身毒性。

通过AlphaLISA检测技术，评估了PD1/PDL1的生化相互作用以及PDL1的二聚化。使用表达PD1的Jurkat NFAT-荧光素酶T细胞与表达PDL1的CHO细胞共培养试验来测量细胞活性。在来自HBV感染患者的PBMCs中，进行了HBV特异性T细胞激活试验。在C57BL/6小鼠中进行药代动力学（PK）研究，并使用植入皮下或肝脏的人源化PDL1 MC38细胞评估体内疗效。

结果表明，Aligos公司科学家设计的这种先导分子以皮摩尔IC50s值抑制PD1/PDL1的相互作用，并以纳摩尔EC50s值增加Jurkat细胞的TCR信号，与nivolumab的效力相似。此外，该先导分子激活了来自HBV感染患者的HBV特异性T细胞，其程度与德瓦鲁单抗(durvalumab)和nivolumab相似。

在小鼠体内，该先导分子表现出良好的口服生物利用度和较高的肝脏/血浆比率。当对携带MC38皮下异种移植小鼠模型口服时，一种领先分子显示出与durvalumab相似的疗效，该模型依赖于全身暴露。相比之下，Aligos公司科学家设计的该先导分子在抑制MC38肝转移的形成方向比durvalumab更高效。研究人员表示，现在已确定了一个新的化合物系列，其具有很高的肝脏倾向性（肝脏/组织比率），正在进一步评估中。

综上所述，研究人员给出结论是：专门为慢乙肝设计了口服PDL1小分子抑制剂。该先导分子具有较高的肝脏/血浆比率，其在体内模型中显示出与已批准的抗体相似的疗效，但在肝脏转移模型中要比抗体更高效。Aligos公司科学家认为，这些数据有力地支持以肝脏为靶点的PDL1小分子方法，以激活肝脏中的T细胞，并改善了在CHB中以PDL1阻断的治疗窗口。这些新的抑制剂，同时也在肿瘤学中具有治疗潜力，特别是在HCC和肝转移患者中。

小番健康结语：这是一项有关乙肝新药发现的研究进展，是由Aligos公司科学家发现、设计开发的。全球已有一些HBV新型免疫疗法，是基于PD1/PDL1免疫检查点通路靶点，但以往这些候选药物，比如我国科学家自研PD-L1抗体ASC22是采用皮下注射给药，而Aligos公司科学家设计的一系列基于该靶点化合物是采用口服给药。

同时，还在减轻全身毒性方向，由于该化合物具有靶向肝脏的特点，比较以往同类抗体已经进行了优化，从而有助于减轻研究药物给人体带来的副作用。目前，Aligos公司科学家发现并设计的口服PDL1小分子抑制剂，正在临床前研究阶段。