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生物药目前比较广义的是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。按照这个定义，许多利用生物技术生产的药物，包括从血液中提取的活性物质（如多克隆抗体、凝血因子）、用微生物发酵生产的抗生素 （如青霉素）、用生物技术生产的人用和兽用疫苗（如流感疫苗、甲肝疫苗等）、从动物、植物、微生物或海洋生物中提取的活性物质（如从猪胰脏中提取的胰岛素、从红豆杉中提取的紫杉醇等），这些药物都可被称为广义的生物药。

考虑到与小分子药物的区别，目前，人们更倾向于采用狭义的生物药定义：生物药指利用基因工程、抗体工程或细胞工程技术生产的源自生物体内的物质，用于体内诊断、治疗或预防。具体来说生物药包括：激素、酶、生长因子、疫苗、单克隆抗体、反义寡核苷酸或核酸、细胞治疗或组织工程产品等。

小分子药物是一种合成化学品，源自或受细菌、真菌和植物产生的天然产物的启发。这些药物使用生化过程来诊断、治疗或预防疾病。阿司匹林、苯海拉明和一些其他处方药物都是小分子药物。通常分子量小于1000Da，小分子药物具有使用广泛、理论成熟等优势。据统计，在常用药物中，小分子药物的数量可占总量的98%。

小分子成分可制成易于被机体吸收的片剂或胶囊，对于胃肠道溶解片剂，溶解的活性物质会被机体吸收经肠壁进入血液。因体积较小，小分子几乎可到达体内的任一目标。此外，凭借其小巧的结构与化学组成，小分子一般可轻易穿透细胞膜。化学药研发流程较多，其发明和研究安全有效的新药是一个长期，艰难和昂贵的进程。

02

生物药和小分子药物有着本质的区别，二者在结构、制备及药学性质上的区别见表1。 表1生物药和小分子药物对比

生物药

小分子药物

结构

分子量

通常大于5000Da

小于1000Da

复杂程度

多为混合物，具有三级或以上结构，难以描述

多为单一实体，结构简单、明确，易于表征

物理化学性质

水溶性好，带电状态差异大

溶解性差异大，带电状态差异大

制备

方法

利用活的细胞或生物体，工艺复杂，投入高

化学合成，工艺简单，投入少

工艺适应性

敏感，微小变化对产品质量的影响大

微小变化对产品质量的影响小

药学性质

稳定性

对热、光、酸碱不稳定

稳定

给药途径

静脉注射或皮下给药

口服、注射及外用

分布位置

一般难以透过细胞膜，分布于血浆或组织细胞外

分布广泛

免疫原性

有

无

线性动力学特征

常呈现非线性药代动力学特征

部分药物高剂量时呈现非线性药代动力学特征

2.1结构差异

一般来说，小分子药物指的是分子量小于1000 道尔顿 (Da) 的化合物，简单且具有明确的结构。生物大分子药物由于其结构复杂，分子量大，生物类似药的开发对于开发者和监管机构都是相当大的困难和挑战。而且大分子由于生产工艺和质控复杂，前期厂房投入大、临床费用高等原因，导致销售价格普遍高于化药仿制药。

这两者的差别不仅仅在于分子大小，更重要的是，生物药具有的分子结构复杂程度远超小分子药物，在生物合成过程中，这些生物药的结构通常带有翻译后修饰，包括乙酰化、烷基化、生物素化、甲基化等。因此，即使氨基酸序列相同，因为存在不同的翻译后修饰，生物药通常以蛋白质混合物的形式存在。

2.2制备工艺差异

生物药因为其复杂的结构，导致其生产过程更加复杂，生产过程中的许多步骤，如细胞的培养（温度和营养）以及产品的加工、纯化、储存和包装等的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度生物特性以及临床效果产生较大的影响。而通过经典的化学反应方法就可以对小分子药物进行合成，因此其生产成本相对较低，而生物药对于生产条件的要求比较苛刻，所以其需要更高的生产成本。

2.3药学性质差异

由于分子结构简单，小分子药物可制成口服的片剂、胶囊或其他剂型。在消化道内，活性物质会被机体吸收进入血液，且细胞膜一般可以轻易被穿透和到达体内的任何位置。

生物药口服后会被胃肠道消化而导致药物无效，因此一般通过注射方式进行给药。生物药可与疾病过程中存在的特异性细胞受体相结合，与标准化疗相比，生物制品的副作用通常较轻。但需要注意的是，生物药是一种外源性大分子物质可能会引发不必要的免疫反应，从而导致有效性或安全性的问题。

2.4作用机制差异

即使两种药物作用于同一靶点，但因为生物药和小分子药物本身结构的不同的原因，造成二者对于疾病的作用机制也完全不同。

（摘编自《生物类似药从研发到使用》，中国医药科技出版社出版）