为了尽早为临床医生和患者带来创新疗法，全球生物制药公司在过去已经开发出许多新机制乙肝候选药物，并将它们转化至临床试验概念验证阶段。在旧机制基础上有所创新的是一种新型活性位点聚合酶抑制剂核苷酸——ATI-2173，也有更多的FXR激动剂被开发转化至对CHB的临床试验。

乙肝RNAi或ASO，实现HBsAg降低机制存误解，来自Vaillant博士剖析

刚刚在新加坡举行的“治愈HBV”科学会议上，生物制药公司Replicor的安德鲁·威兰特博士（Andrew Vaillant）不仅描述了已经推向临床研究中的 I类和II类衣壳组装调节剂作用机制和开发前景，也针对自身管道特点和其他新机制，包括RNAi进行剖析。

威兰特博士认为，核酸聚合物（NAPs）对循环中的乙肝表面抗原（HBsAg）产生的影响，主要归因于它们能够选择性地靶向 HBV 亚病毒颗粒（SVP）的组装和分泌，这些颗粒构成循环中HBsAg比例>99.99%。这种新型抗病毒疗法（指NAPs）的作用机制，最近在临床研究中得到验证，在 NAP 治疗期间，HBsAg的小异构体被选择性清除，这是对 SVP靶向的诊断。重要的是，NAPs对 Dane 颗粒或 HBeAg 的产生和或释放没有影响。

由于 SVP 对 HBsAg库的贡献，定量 HBsAg 与肝内cccDNA即使在 HBeAg阳性受试者中，也没有很好的相关性。SVPs由活性cccDNA和整合的 HBVDNA产生。整合是慢性HBV感染自然进展的早期和累积事件。HBeAg阳性感染中，存在HBVDNA整合，尽管其水平低于 HBeAg 阴性感染。

HBsAg丢失的目标，必须包括有效去除 SVP。在这方面，关于在使用旨在靶向 HBV mRNA降解的 RNAi 或 ASO 化合物治疗期间，实现 HBsAg 降低的机制，威兰特博士认为，这仍然存在一些基本误解。HBV感染具有非常高的遗传可塑性（任何特定受试者中存在数千个准种），这是由于 HBV 逆转录酶缺乏校对活性、cccDNA的快速更新和持续的免疫压力造成的。

相关乙肝候选药物作用于乙肝病毒，鉴于单点突变消除了 RNAi 或 ASO 靶向特定 mRNA切割的能力，考虑 RNAi 或 ASO方法的理论基础尚不清楚。

ARB-1467研发失败证实了这一点(由Arbutus Bio公司研发RNA干扰候选药物，又名TKM-HBV；在ARB-1467失败基础上，Arbutus Bio开发了下一代RNAi候选药物AB-729) ，这是一种 LNP 配置的 RNAi，具有三种 siRNA触发物；两种在 HBsAg 中，一种在 HBx中（因此涵盖cccDNA和整合的HBVDNA）。siRNA和 LNP制剂是最有效的 RNAi 化合物递送方法，导致 RNAi化合物的功能性摄取，仅在肝细胞中。

在经核苷（酸）类似物（NUC）治疗抑制的慢性HBV感染中，ARB-1467对乙肝表面抗原的影响很小，重要的是，治疗期间 HBVDNA和 HBcrAg最初轻度下降后迅速反弹。此外，最近的一项 HBsAg 同工型分析（使用与评估NAP相同的分析平台）在使用 AB-729 和 HBx 中的 GalNAc缀合的单一RNAi触发剂治疗期间，显示没有靶向SVP，而是反向选择性地靶向病毒体。

Replicor公司的威兰特博士认为，从上述这两个观察到的结果，都排除了mRNA降解设计用于慢性HBV感染的 RNAi 或 ASO的化合物降低 HBsAg的潜在机制。

小番健康结语：在最近一次科学会议上，总体上，Replicor的威兰特博士在论述如HBV衣壳组装调节剂、RNAi乙肝候选药物已公布的临床前和临床开发数据中认为，了解各种研究药物之间的机制、优势和局限性，对设计最佳组合至关重要！因为最佳方案有可能实现有限治疗和更高的功能性治愈率。

在下一章，会介绍除HBV衣壳组装调节剂和RNAi外，与RNAi作用机制近似的ASO，代表候选药物 Bepirovirsen（英国葛兰素史克公司研发，GSK836），它在以往临床开发中可调降乙肝表面抗原水平的机制是什么？该观点也是由Replicor公司的威兰特博士在新加坡举行的科学会议上公布出来。因为内容比较多，我们分为针对HBV衣壳组装调节剂、RNAi和ASO三篇单独介绍。