自2020年初新冠疫情以来,但仍有部分新冠康复者反映自己长期存在一些症状,如持续乏力、呼吸困难、记忆力减退等,被统称为"新冠后遗症"或"长新冠"(Long COVID)。

这些长期症状对一些患者的生活质量影响较大,但长新冠背后真正的成因却一直被视为一个谜团。直到最近,来自英国一项大规模研究,或许为解开这个谜团带来了新的线索:长新冠症状可能与人体的"慢性炎症"有关!

生病后为啥还不舒服?

小M从医学院毕业后,就在某三甲医院的内科做了一年多的住院医生。通过亲身诊治和观察,小M发现对于一些严重的疾病来说,即便已经痊愈了,患者的身体也可能会仍持续处于一种亚健康状态。这种表现极为多样化,既可能是体征异常,如乏力、低热、消瘦等;也可能体现为实验室检查异常,比如持续存在炎性反应、缺铁性贫血、毒血症等。个别严重的患者甚至会出现器官功能衰竭。

我们习惯把这种现象叫做"生病后遗症",但其实这并不准确。因为它并非单纯生病的后果,而是身体为了应对先前的重大"伤害"而致使多种系统的偏移,以维持生存。学术上这一现象被称为"持续性炎症与加重的营养障碍综合征"。

就像一把上了膛的枪,即使主要的目标已被解决,这种"火药燃烧的后劲"仍会对身体造成一定程度的副伤。所以许多疑难杂症,都不单单是单个器官或系统的问题,而是整体的炎症水平反常所致。中医讲的"正气亏虚"跟这一现象有些类似,只不过中医讲的是从整体来看,而非单指炎症反应。

回到长新冠这个话题,很多医学专家都猜测长新冠症状与免疫系统的过度反应或平衡失常有关。但要从分子细胞的角度厘清其根源,对症施治却并不容易。这也是为什么直到现在,仍然没有针对长新冠的特效疗法。

洞见真相的大规模研究

这项始于2020年的大型研究,正是为了揭开长新冠的分子机制而发起的。它由英国国民保健服务体系(NHS)牵头,吸纳了来自多家医院的646名新冠患者,并为他们进行了长达2年的追踪观察。

这些患者都曾因严重新冠肺炎住过院,接受过包括吸氧等多种支持治疗。平均年龄约55岁,绝大部分都没打过疫苗。研究人员对他们进行了大规模的生物标志物检测,测量了368种蛋白质等生化指标。同时还检查了受试者的临床症状、病史等其他信息。

初步结果显示,大约三分之二的患者在住院后3-6个月出现了新冠后遗症。症状主要集中在以下几类:

心肺功能障碍,包括呼吸困难、咳嗽等;疲劳乏力;情绪障碍,如抑郁焦虑;认知功能减退,如记忆力下降;胃肠道不适,如腹泻腹痛。

通过对比,研究人员发现长新冠患者的生化指标与恢复患者存在显著差异,尤其是在炎症相关的蛋白质水平上。比如白细胞介素、补体活化产物等等。不仅如此,患有不同类型长新冠症状的患者,所表现出来的炎症谱也不尽相同。

接下来,研究小组又将焦点对准了这些炎性蛋白质在人体内的作用位点和通路。结果发现,它们大多与组织损伤修复、骨髓功能、器官的神经营养支持等生理过程相关。简单点说,这些"慢性炎症"似乎在消耗人体的自我修复能力。

长新冠的分子机制是什么?

至于这些炎症因子为什么会持续升高并导致长新冠,目前至少有几种可能的解释:

一种说法认为,由于病毒侵染引发的剧烈免疫反应,使得免疫细胞处于高度应激状态,即便病毒被清除,也未能完全恢复平静,还在持续释放促炎因子,从而造成慢性炎症。

另一种观点是,疫苗接种不足导致病毒存活和持续滋生。虽然没有检测到残余病毒,但小剂量的病毒蛋白或遗传物质仍在刺激着免疫系统。这从受试者中仍普遍检出新冠抗体可见一斑。

还有学者推测,长新冠可能更像一种自身免疫病。受感染损伤的器官可能会持续向免疫系统发出"求救信号",促使它们保持高度戒备,不断产生促炎因子进行修复。不幸的是,这种过度修复也会反过来破坏正常的组织结构。

此外,还有研究发现女性比男性更易发生长新冠,且症状更严重。这似乎与女性特殊的激素环境和炎症易感性有关。

再把目光拉回宏观层面,可以看到长新冠患者的症状与上述分子变化高度吻合。比如出现认知障碍的患者,身体内确实存在影响神经营养和再生的炎性因子升高;而有胃肠道症状的患者,体内则检测到了引起肠炎和肠脑轴紊乱的分子标志。简单来说,每一类长新冠症状背后,都对应着特有的分子发病路径。

这些发现为阐明长新冠的成因机制提供了极有价值的线索。从宏观角度看,长新冠症状就是身体"慢性炎症"状态下,各系统和器官所显现出来的损伤和功能异常。只是具体的分子通路,因症状类型的不同而有所区别。

而这种"慢性炎症"本身,则可能源自先前新冠肺炎时的剧烈免疫反应、残余病毒刺激、自身免疫反应等诸多因素的综合作用。一旦形成,免疫系统就很难恢复正常平衡,进而导致持久性的炎症和自我破坏。

这就如同一个无法自动熄火的炉灶,即便桶内的汽油已经燃尽,高温和热浪依然在持续对炉膛和四周的物体造成损伤。如何安全高效地"扑灭"这把"火",正是医生们需要思考和解决的关键问题。

临床应用及前景展望

这项具有开创性意义的研究,无疑为我们认识长新冠提供了全新的视角和思路。基于这些发现,未来治疗长新冠的一些可能策略包括:

靶向治疗。针对具体的长新冠症状类型,选用适当的抗炎、免疫调节或相关器官保护类药物,以阻断特异的分子通路。比如对于肺部症状可使用糖皮质激素,对认知减退可尝试促神经生长因子等。疫苗加强。对于可能存在病毒残留的患者,通过加强灭活疫苗免疫可能有助于彻底清除病毒,减少持续刺激。干细胞疗法。使用多能干细胞等可能有助于重建正常的免疫平衡,修复受损组织,从根源上解决炎症问题。规范化治疗。结合分子分型,制定个体化、多学科的综合诊治方案,做到对症下药。同时加强运动、营养等生活方式的干预。

总的来说,长新冠很可能是多种病因导致的复杂性疾病,需要多管齐下的综合治疗策略。而且不同人群、不同症状可能需要区别对待。未来或将出现"长新冠门诊"等全新的诊疗模式。

从长远来看,这项研究不仅为攻克长新冠带来新的曙光,也为我们认识其他"慢性炎症"相关的疾病提供了借鉴。毕竟,无论是心血管疾病、肿瘤后遗症,还是自身免疫病的发作,其核心机制都可能与不当炎症反应有关。探索其中的分子奥秘,对于找到从根本上遏制这些疾病的有效手段至关重要。

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参考文献：Liew, F. et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nat Immunol (2024), DOI: 10.1038/s41590-024-01778-0, https://www.nature.com/articles/s41590-024-01778-0