秦王政二十一年（公元前 226 年），秦王政初次伐楚。这次，秦王政骤然掉转矛头，指向了已有二十年未动干戈的楚国。他摈弃了楚系外戚所奉行的秦楚友好的外交理念。在此情形下，昌平君及其所代表的楚系外戚集团，定然是伐楚计划最为坚决的反对者。然而，显然无人能够阻挡秦王政力求统一的意志和步伐。但令人意想不到的是，这第一次伐楚最终居然以失败告终，其中少不了昌平君的搅局。

秦王政第一次伐楚时，并未采纳功勋卓著的老将王翦需六十万大军的方案，反倒听信了青年将领李信二十万大军的计策。最终，李信率领的二十万秦军惨遭大败。这一回，秦军损失惨重，士气低落，并且面临着楚军“日进而西”（《史记·白起王翦列传》）的局面，有着全面溃败的风险。

就在伐楚前不久，韩国的复辟势力在新郑反叛。倘若楚军也一路向西推进，成功扭转战略局势，那么很可能会与关东的复国力量汇聚一处，提前掀起秦末关东诸侯复辟的反秦浪潮。如此一来，不仅不会有统一的秦王朝，而且可以悲观地推测，伐楚军事行动的失败，会在西边的秦国国内引发震动，却让关东的复辟势力为之振奋。秦军主力若无法保得住，将会引发一系列连锁反应。假如韩魏趁机复国，燕赵趁机收复失地，齐国趁机加入六国合纵，秦国必将陷入全方位被动的境地。就如同邯郸之战后的秦昭王一般，不但没能拿下赵国，还丢失了众多秦国在战前的领土。

第一次伐楚之所以失利，不单单是因为楚军的奋力抵抗，还跟秦国政坛内部的混乱动荡有关。