#药事健康超能团# 荆门市中医医院 刘青 患者情况介绍： 女性，32岁，哺乳期，是否可以接种四价“宫颈癌疫苗”？ 患者问： 哺乳期是否可以接种四价HPV疫苗？ 临床药师回答： 四价“宫颈癌疫苗”就是我们所说的四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）。在临床试验中，尚未观察本品诱导的抗体经母乳分泌情况。由于许多药物可经母乳分泌，因此，哺乳期妇女应慎用。哺乳期的女性可以等一段时间，等断奶后再接种疫苗。 带着这个问题的答案，药师带你了解四价“宫颈癌疫苗”。 背景： 流行病学研究证实，约99.7％的宫颈癌患者合并人乳头瘤病毒(HPV)的感染。近年来国内外学者认为大部分高危型HPV通过与宿主基因的整合、影响细胞周期和细胞凋亡、激活原癌基因、活化端粒酶等方式诱发子宫颈病变。 高危型HPV（与恶性肿瘤相关）中的HPV16、18亚型又与恶性肿瘤关系最为密切，导致70%以上宫颈癌、80%肛门癌、60%阴道癌、40%外阴癌。100%的宫颈癌、90%的肛门癌、40%的阴道癌、12%的头颈癌和HPV病毒有关。 一、四价“宫颈癌疫苗”的由来： HPV疫苗以商品名Gardasil/Silgard、Gardasil 9 和Cervarix 在欧盟上市。目前已在国外上市的HPV预防性疫苗有3种，包括第一代于2006年6月获美国食品和药品管理局(FDA)批准上市的四价HPVl6／18／6／11疫苗(Gardasil)和2009年10月获美国FDA批准上市的二价HPVl6／18疫苗(Cervarix)，第二代九价疫苗(Gardasil 9)也于2014年末获得美国FDA批准上市。 Gardasil 自2006 年9 月获得许可,并获批用于预防男性癌前疾病、女性宫颈癌、肛门癌以及生殖器疣。它含有抗4 种类型HPV（6、11、16 和18 型）的抗原（有助于产生抗体的蛋白质）。 Gardasil 9（2015年6 月获批）的用途与Gardasil 相似, 但含有9 种类型病毒（6、11、16、18、31、33、45、52 和58 型）的抗原。Cervarix 自2007 年9 月获批用于预防妇女、女孩宫颈和生殖器部位的癌前疾病和癌症， 它含有16 种和18 种类型病毒的抗原。这些疫苗在获批后已被多个国家纳入国家免疫规划项目中。估计全球有超过6300万女性接种了Gardasil/Silgard, 超过1900万女性接种了Cervarix。 目前全球有超过8 000 万女孩和妇女接种了这些疫苗， 在某些欧洲国家推荐的年龄组中90%接种了这些疫苗。使用这些疫苗预期可预防许多宫颈癌（子宫颈癌症, 在欧洲每年导致超过20 000 例死亡）以及HPV 所致的各种其他癌症和疾病。因此, HPV 疫苗的获益仍大于已知的副作用。 2016年7月葛兰素史克公司研发生产的HPV双价疫苗希瑞适获得国家食品药品监督管理总局的上市许可，成为中国内地首个用于预防宫颈癌的疫苗。 在中国地区，香港 2016 年 3 月 23 日上市 HPV9 价疫苗。在大陆目前处于临床试验阶段，预计 2018 年能获批上市。 2018年5月19日，默沙东四价重组人乳头瘤病毒疫苗（Human PapillomavirusVaccines，即 HPV 疫苗）正式获批在中国上市。 此次在中国大陆地区批准的是四价HPV疫苗，用于20至45岁的女性接种，将采用三剂免疫接种程序，适用于预防由16、18型人乳头瘤病毒（HPV）所致的宫颈癌，宫颈上皮内瘤样病变（CIN1/2/3）和原位腺癌（AIS）。 二、什么是四价人乳头瘤病毒疫苗 四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）用重组酵母CANADE 3C（菌株1895）表达重组人乳头瘤病毒（HPV）6、11、16、18型L1蛋白的病毒样颗粒，经纯化，添加铝佐剂等制成的四价疫苗。 三、四价人乳头瘤病毒疫苗临床效用评价 Kjaer等对接种四价疫苗Gardasil的16～26岁健康未感染HPV的女性进行随访，平均随访3.5年。结果显示：四价疫苗Gardasil对HPV 6／11／16／18型所导致的CIN II／Ⅲ或宫颈原位腺癌的有效性为98．2％(95％CI：93．3％一99．8％)。 基础试验研究后随访的2年，在接种疫苗人群中报道了一例与HPVl6相关的CIN11，随访4年接种人群中并未报道其他相关病例，随访6年的数据分析同样未提示HPV6／11／16／18相关的CIN或外生殖道病变。 据文献报道分析了四价HPV疫苗10年全球应用的免疫效果，疫苗免疫后HPV6、11、16、18感染降低90％，生殖器疣降低约90％，低度宫颈组织学异常降低约45％，高度宫颈组织学异常降低约85％。 2014年默沙东公司研发成功新一代HPV疫苗“佳达修”，可预防HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58这9种病毒亚型引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌以及生殖器疣等疾病。 四、四价人乳头瘤病毒疫苗的安全性 《Vaccine》2012年发表的一项四价疫苗Gardasil在中国9～45岁的男性及女性中的一项随机双盲试验，其中至少注射一剂疫苗者302人，其中出现一种或多种不良反应者153人，注射部位不良反应(包括局部疼痛、肿胀、红斑、瘙痒等)66人，系统不良反应(包括发热、头痛、头晕、恶心、呕吐、疲乏等)129人。 其中与疫苗相关者87人，虽然不良反应发生率较高，但并未有严重不良事件被报道，这是在中国范围内评价四价疫苗安全性及免疫原性的第一个临床试验。 但与其他药品一样，HPV预防性疫苗同样存在其副反应，其安全性仍需长期的进一步研究。 参考文献 [1]张象麟、张克坚、赖琪等.药物临床信息参考[M].四川:四川科学技术出版社.2004:132. [2]何海涛，白梅等.CDR用药手册[M].上海:上海知了数据系统有限公司.2011:90. [3]CarlP.Weiner,Catalin Buhimschi，孙路路.妊娠哺乳期用药指南[M].北京：人民军医出版社，2014：614-615. [4]Hutchinson DJ，Klein KC．Human papillomavirus disease and vaccines EJ]．Am J Health Syst Pharm，2008，65：2105—2112． [5]Kjaer SK，Sigurdsson K，Iversen OE，et a1．A pooled analysis of continuedprophylactic efficacy of quadrivalent human papillomavirus(Types 6／11／l 6／18)vaccineagainst high—grade cervical and external genitallesions[J]．Cancer PrevRes，2009，2：868 878． [6]Mufloz N，Manalastas R Jr，Pitisuttithum P，et a1．Safety，immunogenicity，and efficacy of quadrivalent human papillomavirus(types 6，11．16。18)recombinantvaccine in women aged 24—45 years：a randomised，double—blindtrial[J]．Lancet，2009，373：1 949 1957． [7]Castellsagu6 X，Mufioz N，Pitisuttithum P，et a1．End—of studysafety．immunogenicity，andefficacy of quadrivalent HPV(types 6，11，1 6，18)recombinant vaccine in adult women 24—45 years of age[J]．Br J Cancer，2011，105：28 37． [8]Luna J，Plata M，Gonzalez M，eta1．Long—term follow—upobservation of the safety，immunogenicity，and effectiveness of Gardasil⋯in adult women[J／OL]．PLoS One，2013，8:e83431. [9]Li R,Li Y,Radley D,et al.Safety and immunogenicity of avaccine targetinghuman papillomavirus types 6,11,16 and 18:a randomized,double-blind,placebo-controlledtrial in Chinese males and females[J].Vaccine,2012,30:4284-4291. [10]GARLAND S M，KJAER S K，MUNOZ N，et a1．Impactand effectiveness of the quadrlvalent human papillomavirusvaccine：asystematic review of 10 years of real—worldexperience[J]．ClinInfect Dis，2016，63(4)：519—527． [11]KIRBY T．FDA approves newupgraded Gardasil 9[J]．Lancet Oncol，2015，16(2)：e56． [12]国家食品药品监督管理总局．总局批准人乳头瘤病毒吸附疫苗上市[EB／OL]．(2016—07—18)[2016—10—13]．http：//www．sda．gov．cn／WS01／CLl033／159362．html．