复旦大学附属华山医院心脏科 包丽雯 李勇
心血管疾病（CVD）和慢性肾脏病（CKD）是2型糖尿病（T2DM）患者的主要致死和致残原因，其中大约40%的T2DM患者存在CKD。近30年来，以肾脏结局事件和心血管结局事件为终点的大量随机对照临床试验（RCT）结果表明，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）可以显著降低合并CKD的T2DM患者的心血管及肾脏风险，但仍有相当比例的T2DM合并CKD患者无法从中获益，临床上仍然需要新的治疗药物。
胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）具有降糖、降压、减重等作用，代表药物为利拉鲁肽、杜拉糖肽、司美格鲁肽等。LEADER研究、REWIND研究、SUSTAIN 6研究、EXSCEL研究、ELIXA研究、AMPLITUDE-O研究等是几项观察GLP-1RA对心血管终点事件影响的重要RCT研究。在对这些研究进行的事后分析中发现，GLP-1RA对T2DM患者具有肾脏保护作用——利拉鲁肽（HR=0.78）、杜拉糖肽（HR=0.88）、司美格鲁肽（HR=0.64）、efpeglenatide（HR=0.68）在合并CVD/CKD及其风险的T2DM患者中具有降低肾脏复合终点事件的潜在获益，以司美格鲁肽和efpeglenatide最为突出（图1）[1]。
图1. GLP-1RA的几项重要RCT的肾脏终点事件
FLOW研究设计及结果
探索仍在继续，2019年启动了全球多中心随机安慰剂对照研究——FLOW研究。FLOW研究首次观察了司美格鲁肽1.0 mg每周一次注射是否可以显著降低合并CKD的T2DM患者的肾脏及心血管事件风险（表1、图2）。中国也参与了此项研究。该研究结果于当地2024年5月24日在瑞典斯德哥尔摩召开的第61届欧洲肾脏协会年会上公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》[2]。
表1. FLOW研究：入组标准及主要终点事件
图2. FLOW研究：入组、随机、随访流程
3534例患者被随机分组，其中司美格鲁肽组1767例、安慰剂组1767例，平均年龄66.6岁，平均HbA1c 7.8%，糖尿病病程17.4年。68.2%的患者为CKD进展高危人群，平均eGFR 47.0 ml/min/1.73m2，中位UACR 568 mg/g。
随访3.4年期间，与安慰剂相比，司美格鲁肽使首发主要肾脏疾病事件风险显著降低24%（HR 0.76，95%CI：0.66~0.88，P=0.0003）、首发肾脏特异性组分事件风险显著降低21%（HR 0.79，95%CI：0.66~0.94），因心血管死亡风险显著降低29%（HR 0.71，95%CI：0.56~0.89）。此外，比安慰剂相比，司美格鲁肽可减缓eGFR年下降速率达1.16 ml/min/1.73m2（95%CI：0.86~1.47，P<0.001）（图3）。
图3. FLOW研究：主要终点事件的K-M曲线
尤为令人鼓舞的是，即使在超过15%的患者已接受SGLT2i治疗的背景下，司美格鲁肽治疗还能进一步降低MACE（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）相对风险显著降低达18%（HR 0.82，95%CI：0.68~0.98），绝对风险降低2.4%；心血管死亡相对风险降低29%（HR 0.71，95%CI：0.56~0.89），绝对风险降低2.6%；同时，全因死亡相对风险降低20%（HR 0.80，95%CI：0.67~0.95），绝对风险降低达3.0%（图4）。这意味着，接受司美格鲁肽治疗3年，每45例T2DM合并CKD患者可避免1例MACE（NNT=45），每39例可避免1例全因死亡（NNT=39）。
图4. FLOW研究：司美格鲁肽对MACE和全因死亡的影响
因此，司美格鲁肽成为继达格列净之后，又一个不仅能够降低T2DM合并CKD患者肾脏和心血管不良结局事件风险、提高生存质量，更重要的是还能显著延长寿命的药物。
思考
01
SGLT2i与GLP-1RA的联合治疗策略可行吗？
通过FLOW研究，我们明确了司美格鲁肽可以显著降低DKD患者肾脏复合终点及因心血管原因死亡的风险。然而，司美格鲁肽是否可以与SGLT2i和nsMRA联合治疗，来进一步降低DKD患者的心肾风险，还需要更多的数据分析支持。其他GLP-1RA是否具有与司美格鲁肽同样的作用，也需要其他研究支持。
如前所述，对于T2DM合并CKD患者，临床诊疗指南已推荐SGLT2i作为肾脏和心血管保护的基本治疗药物。因此，对此类患者是否需要进行联合治疗来进一步降低心肾终点事件尤其重要。
在FLOW研究的预设亚组分析（图5）中，就肾脏结局事件而言，与基线未接受SGLT2i治疗的患者不同，司美格鲁肽治疗对基线已接受SGLT2i治疗者，并未显示出明显获益。然而，亚组分析发现，UACR≥300 mg/g者从司美格鲁肽治疗中获益更大。
由于本研究起始于2019年，当时SGLT2i和nsMRA的使用并不多，因此该亚组分析效力有限，未来进一步对联合治疗进行探索研究十分重要。
图5. FLOW研究：预设亚组分析
新近发表在《英国医学杂志》的一项研究采用真实世界队列数据，建立模拟RCT模型，考察了在SGLT2i基础上加用GLP-1RA对MACE事件和肾脏结局的影响[3]。结果显示，与单用SGLT2i相比，GLP-1RA联合SGLT2i能进一步降低MACE风险达29%，而对肾脏结局事件呈有益降低趋势，但未达到统计学显著性差异水平。该研究结果与FLOW试验相似，提示对糖尿病患者的肾脏保护，以及不同糖代谢调控药物之间的相互影响，有待进一步深入研究。此外，目前认为，无论在降糖还是心血管和肾脏保护方面，不同SGLT2i之间均呈明显“类效应”；而GLP-1RA不同，除了降糖作用相似，不同药物之间更多表现出在心血管及肾脏保护作用方面的明显差异。故而，总体GLP-1RA治疗效应不能反映司美格鲁肽的真实治疗获益。
SGLT2i与司美格鲁肽的代谢调控靶点和药理作用机制不同，均具有安全降糖和明显的心血管和肾脏保护作用。因此，采取SGLT2i与GLP-1RA联合治疗策略能否进一步提高糖尿病患者的心血管和肾脏临床获益，一直是近年来临床上特别关注的热点和关键问题。
表2. 真实世界队列数据模拟RCT结果
02
司美格鲁肽的心血管和肾脏保护机制
目前认为，司美格鲁肽参与肾脏保护的机制是多样的，或与减重效果关系不大。基于目前的基础实验模型和生物标志物的数据，GLP-1RA对肾脏的直接保护作用可能包括减少炎症、氧化应激和纤维化，肾脏免疫细胞内存在GLP-1受体。因此，GLP-1RA减少促炎和促纤维化介质的细胞表达或与肾脏获益相关。
FLOW研究结果提示，司美格鲁肽对T2DM合并CKD患者的心血管和肾脏保护，不仅仅来源于安全降糖，更重要的是其全面的代谢调控（图6）以及对血流动力学、体重、胰岛素抵抗等关键病理生理过程的综合有益影响。
图6. FLOW研究：司美格鲁肽对血压、体重、HbA1c和UACR的影响
03
对非糖尿病的CKD患者，司美格鲁肽是否具有相似的心肾保护作用？
DAPA-CKD研究[4]和EMPA-Kidney研究[5]已证实，对CKD患者而言，无论是否存在糖尿病背景，SGLT2i达格列净和恩格列净治疗均能显著改善其心血管和肾脏预后。因此，SGLT2i已成为CKD患者的基本药物选择。FLOW研究表明，对T2DM合并CKD患者，司美格鲁肽在显著降低肾脏复合终点事件的同时，显著降低因心血管原因死亡及全因死亡风险。但是，对不合并糖尿病的CKD患者，司美格鲁肽是否同样有效呢？尚需新的临床试验来加以明确。
不过，SELECT研究结果表明，对非糖尿病的超重/肥胖合并ASCVD患者，司美格鲁肽能够在显著改善心血管预后、降低全因死亡风险的同时，显著降低肾脏不良结局风险达22%[6]。这提示，司美格鲁肽对非糖尿病患者也具有显著的肾脏保护作用。
图7. SELECT研究：司美格鲁肽对非糖尿病的超重/肥胖合并ASCVD患者的心血管和肾脏保护获益
小结
FLOW试验结果为临床治疗T2DM合并CKD患者，以改善心血管及肾脏结局，提高生存质量，延长寿命，提供了确凿的循证医学证据。FLOW研究具有里程碑意义，必将改写T2DM和CKD的临床治疗指南。司美格鲁肽能够显著降低DKD患者的肾脏风险，同时显著改善心血管结局，对临床实践中数以亿计的T2DM及CKD患者的寿命和生存质量，具有深远的影响。
心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的“四连珠”药物治疗——RASi、SGLT2i、nsMRA和GLP-1RA的治疗模式（图8）[7]可以显著降低DKD患者的心肾风险，通过联合治疗进一步降低心肾风险。然而，关于GLP-1RA的保护机制如降低炎症、改善氧化应激、减轻纤维化对改善心脏终点事件风险也至关重要，改善心肾风险交互作用的中心是否仍为代谢重构，需要更多进一步深入的研究。
图8. DKD的基石治疗
参考文献
1. Rossing P, et al. The rationale, design and baseline data of FLOW, a kidney outcomes trial with once-weekly semaglutide in people with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2023; 38(9): 2041-2051.
2. Perkovic V, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 May 24. doi: 10.1056/NEJMoa2403347.
3. Simms-Williams N, et al. Effect of combination treatment with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on incidence of cardiovascular and serious renal events: population based cohort study. BMJ. 2024 Apr 25; 385: e078242.
4. Heerspink HJL, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. New England Journal of Medicine 2020, 383(15): 1436-1446.
5. EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Design, recruitment, and baseline characteristics of the EMPA-KIDNEY trial. Nephrol Dial Transplant. 2022; 37(7): 1317-1329.
6. Lincoff AM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14; 389(24): 2221-2232.
7. Mosenzon O, et al. Kidney Outcomes With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists in Patients With Type 2 Diabetes. Adv Chronic Kidney Dis. 2021; 28(4): 347-360.
专家简介
包丽雯
复旦大学附属华山医院心内科副主任医师
中国高血压联盟第六届理事会理事
哈佛大学全球临床研究学者
李勇
复旦大学医学院内科学教授
复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师
复旦大学博士研究生导师
中国高血压联盟副主席
中国国家心血管病专家委员会委员
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员
中华医学会心血管病学分会高血压学组委员
中国医师协会高血压专业委员会常务委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员
中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员
上海医学会心血管病学会委员、高血压学组组长
Fellow of the European Society of Cardiology (FESC)
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（来源：《国际循环》编辑部）
