在2022年美肝会，研究人员带来了由生物技术公司Asher Biotherapeutics（Asher Bio）研发的一种创新药AB359临床前数据。

乙肝在研新药AB359，与IL-2非靶向不同，激活特定免疫且耐受良好

该临床前研究指，选择性激活CD8+T细胞中的 IL-2 通路，驱动乙肝病毒（HBV）模型的抗病毒活性。CD8+T细胞，对抗乙肝病毒活性至关重要；然而，在长期的慢性HBV感染中，它们对HBV抗原反应可能是缺乏或不足的。

在重现HBV诱导的CD8+T细胞功能障碍的临床前HBV模型中，基于 IL-2 的创新疗法，而不是通过检查点阻断，该药物开发思路可以逆转CD8+T细胞的缺陷，这表明 IL-2 可能是一种有希望恢复或重振对HBV免疫力的方法。

然而，由于 IL-2 受体在许多免疫细胞类型上的表达，包括免疫抑制性调节性T细胞（Tregs）和促进毒性的自然杀伤性（NK）细胞，因此，基于 IL-2受体的创新思路受到上述多态性的限制。Asher Bio科学家开发的AB359，它是一种基于顺式靶向IL-2融合蛋白，被设计为选择性地作用于CD8+T细胞，以测试仅向CD8+T细胞提供 IL-2 信号是否足以实现抗病毒活性，并探索其抗HBV的潜力。

AB359，它是通过将一个CD8靶向抗体与IL-2突变融合蛋白（减弱效力的IL2Rα和IL2Rβγ）结合产生的。小鼠替代物为muAB359，它在一个HBV小鼠模型中进行了评估。简而言之，将 naïve T细胞受体（TCR）转基因HBV反应性CD8+T细胞，被过继转移到具有HBV复制能力的转基因小鼠中，其在肝脏中构成表达所有HBV抗原。用muAB359或对照组干预治疗小鼠，评估病毒水平和CD8+T细胞反应。

研究结果表明，AB359对人类CD8+T细胞的选择性高于 NK 和 Treg细胞，并在TCR信号通路的作用下选择性地增强了CD8+T细胞中的 IFN-γ 产生。在HBV小鼠模型中，muAB359使肝脏中HBV反应性CD8+T细胞的数量增加了>100倍，而NK细胞和Treg细胞的数量，没有实质性变化。

与对照组相比，扩增的CD8+T细胞显示 IFN-γ 和颗粒酶B的表达增加，PD-L1的表达减少。用muAB359观察到谷丙转氨酶(ALT)升高，表明表达HBV的肝细胞有效细胞溶解，以及HBVDNA和抗原水平减少。尽管CD8+T细胞群发生了深刻的变化，但muAB359的耐受性良好，这表明其缺乏体重减轻，与基于 IL-2 的非靶向疗法不同。

研究结论：在这项临床前HBV模型中，选择性地向CD8+T细胞提供 IL-2 信号，显示出相当高的抗病毒活性。该动物实验数据支持AB359，作为一种基于 IL-2 耐受性更高和更有效的创新疗法，进一步用于慢性HBV感染的新药开发。

小番健康结语：这是在2022年底前，全球新增的慢性乙肝在研新药。本临床前研究表达的观点是：AB359使用了顺式靶向免疫技术研发，它和以往基于IL-2疗法不同之处在于它试图激活特定免疫细胞，并大大减少了以往该类靶点化合物的副作用。

IL-2，指的是CD8 靶向白细胞介素-2。该临床前结果表明，AB359选择性地激活 CD8+T 细胞中的 IL-2 通路，而逆转CD8+T细胞的不足，也是许多科学家开发乙肝创新药的重要方向之一，若能够实现这一环节，则有望让慢性乙肝的免疫重新恢复。目前，Asher Bio公司正继续推动该化合物——AB359的临床前工作。