研究背景
儿童低级别胶质瘤（pLGG）是最常见的儿童中枢神经系统（CNS）肿瘤，约占儿童脑肿瘤的30%。对于pLGG患者迫切需要长期毒性风险最小且能够提高生活质量的治疗方法。Tovorafenib(DAY101)是一种口服、高选择性、能穿透血脑屏障、小分子、II型泛RAF抑制剂，与I型BRAF抑制剂相比不会诱导RAS依赖性的MAPK通路反常激活。本研究评估了II型RAF抑制剂tovorafenib治疗复发/难治儿童低级别胶质瘤的的疗效及安全性。
研究设计
1b期临床试验评估了tovorafenib单药治疗的安全性和耐受性，最高剂量为每周530mg/m2，为BRAF突变的复发/难治pLGG患者提供了抗肿瘤活性早期证据，并选择2期临床试验剂量为420mg/m2 (最大剂量600mg)，每周给药一次。2期试验的目的是评估tovorafenib单药治疗伴有RAF突变的复发/难治性pLGG儿童、青少年和年轻人或晚期实体瘤的安全性和有效性。
本试验有2个治疗组，为BRAF(治疗组1)或RAF(治疗组2)突变的pLGG，分析了组1的有效性及组1和组2的安全性；入组的患者年龄为6个月至25岁。
研究内容
客观缓解率(ORR)是由IRC根据神经肿瘤学高级别胶质瘤的反应评估(RANO-HGG)标准进行评估。
根据RANO-HGG和RAPNO标准评估的临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）、响应持续时间（DOR）和达到响应的时间（TTR）。此外，还包括根据不同的放射学标准（RANO-HGG、RAPNO和RANO-LGG）评估的肿瘤疗效。
1.基线特征
2021年4月22日至2023年1月26日，共有137例患者入组接受tovorafenib治疗，组1、组2分别入组77例和60例。第1组和第2组分别有7例(9%)和21例(35%)患者使用Tovorafenib液体制剂；其他所有患者均接受片剂处方。截至数据截止，102例患者仍在治疗中。最常见的停药原因是疾病进展(PD)和AEs。
图1治疗流程
2.疗效
根据神经肿瘤学高级别胶质瘤反应评估(RANO-HGG)标准，可评估患者的总缓解率(ORR)为67%，其中完全缓解率为17%，部分缓解率为49%， 临床获益率为93%。缓解持续时间(DOR)中位数为16.6个月。反应时间(TTR)中位数为3.0个月。
在携带BRAF融合的肿瘤患者中，ORR为69%，而在携带BRAF V600E突变的患者中，ORR为50%。这表明tovorafenib对不同类型的BRAF突变的pLGG都均有效。在先前接受过MAPK抑制剂（MAPKi）治疗的患者中，ORR为71%，而在未接受过MAPKi治疗的患者中，ORR为61%。这表明tovorafenib对于先前接受过MAPKi治疗的患者也有效。
图2治疗疗效
3.不良反应
总体而言在137例患者中，均出现过不良事件(TEAEs)。在≥20%的患者中，最常见的TEAEs是毛色改变(76%)，贫血(59%)和肌酸磷酸激酶(CPK)升高(58%) 。TRAEs与TEAEs的变化趋势大致相同，其中42%的患者发生≥3级TRAEs，与≥3级TEAEs相似，但发热被评估为TRAEs的比例较低。63%的患者发生3级以上TEAEs，最常见的是CPK升高(12%)、贫血(11%)和斑丘疹(8%)。2例患者出现5级/致命性不良事件，认为与治疗无关(1例出现疾病进展的患者以及1例出现弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤的患者在最后一次服用tovorafenib21天后出现肿瘤出血）。在使用tovorafenib治疗的患者中观察到生长速度的降低。
45%的患者出现严重的TEAEs，最常见的是发热(多数病例为并发感染性疾病)、癫痫发作和呕吐(各占5%)。15%的患者发生严重的TRAEs，最常见的是肿瘤出血(3%)、食欲下降、低钠血症和呕吐(各2%)。9例(7%)患者出现TRAEs导致停药，最常见的是肿瘤出血(3例)和生长速度减慢(2例)。33例(24%)患者出现TRAEs导致剂量下调，最常见的是斑丘疹(4%)和食欲下降(3%)。50例(37%)患者发生TRAEs导致疗程中断，最常见的是斑丘疹(9%)、呕吐、乏力、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和CPK升高(各占4%)。因任何TEAE而中断剂量的中位时间为14d，或2周期。
总之Tovorafenib治疗在BRAF突变的复发/难治性pLGG患者中显示出快速持久的疗效，对提高pLGG患者生活质量有积极意义。
参考文献：Kilburn, L.B., Khuong-Quang, DA., Hansford, J.R. et al. The type II RAF inhibitor tovorafenib in relapsed/refractory pediatric low-grade glioma: the phase 2 FIREFLY-1 trial. Nat Med 30, 207–217 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02668-y
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撰稿：曹津瑜
审校：张俊平、赵传
排版：张静静
