本文来源：中华普通外科杂志, 2024,39(1) : 70-73. 本文作者：刘文宇 周铖 邹梅珍 路小欢 代佳豪 袁野 王征 王国斌 遗传性结直肠癌（hereditary colorectal cancer，HCRC）占所有结直肠癌患者的5%~6%，这其中又以Lynch综合征（Lynch syndrome，LS）和家族性腺瘤性息肉病（family adenomatous polyposis，FAP）多见。近年来临床上HCRC比例上升，患者的临床症状不典型并且趋于年轻化，易出现漏诊和误诊现象。临床医师应熟悉并掌握HCRC的临床表现、诊断及鉴别诊断，及时发现潜在或高危患者，对确诊家系进行科学管理，早诊断、早治疗。然而，HCRC在临床上仍存在诸多棘手问题，如漏诊、误诊、手术方式与时机选择以及家系管理等。本文主要对HCRC中LS和FAP的患癌风险、漏诊、误诊、手术选择及家系管理进行归纳总结，以提供临床医师进行诊疗参考。 一、HCRC相关的肿瘤发生风险高 1.LS患癌的风险：LS是由错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2及EPCAM等发生胚系突变引起错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白缺失或失活，错配修复系统失控，导致微卫星（microsatellite instability，MSI）不稳定的一类常染色体显性遗传病。LS患者可累及消化系统、泌尿生殖系统及神经系统等，与其相关的肿瘤包括结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、尿路上皮癌，膀胱癌、胃癌、小肠癌、胰腺癌、胆管癌、前列腺癌、乳腺癌和脑癌等，其中结直肠癌的患癌风险最高，LS患者一生罹患结直肠癌的概率可达40%~80%，到80岁时根据突变基因不同，累积风险分别是MLH1（46%~61%）、MSH2（33%~52%）、MSH6（10%~44%）、PMS2（8.7%~20%），一般风险人群一生发病率为4.2%。 LS是最常见的HCRC，占所有结直肠癌的2%~4%，按中国2016年结直肠癌的新发病例数40.8万估算，2016年新发8 160~16 320例。一项Meta研究发现147个LS家族（6 342人）中确诊结直肠癌628例，其中68.3%的男性患者和56.6%的女性患者在50岁之前诊断出结直肠癌，其发病年龄远低于一般风险人群。其次，在女性LS患者中，子宫内膜癌发病率也高，为25%~60%，80岁的累积风险分别为MLH1（34%~54%）、MSH2（21%~57%）、MSH6（16%~49%）、PMS2（13%~26%），一般风险人群一生发病率仅为3.1%。LS相关的其他癌症发病率与一般风险人群相比都要高。 2. FAP：FAP是一种较易癌变的常染色体显性遗传病，由5号染色体上的APC基因胚系突变引起，FAP引起的结直肠癌占全部结直肠癌的1%。根据临床表现（主要是息肉的数目）和基因突变类型的不同，FAP可分为经典型FAP（classic FAP，CFAP）和衰减型FAP（attenuated FAP，AFAP）。FAP常见的临床表现是结肠和直肠内充满成百上千枚息肉，CFAP是肠道中出现>100枚腺瘤性息肉，根据息肉数目又可以分为中间型CFAP（息肉数目100~999枚）和密集型CFAP（息肉数目>999枚）；AFAP的息肉数目较少，多数是10~99枚。FAP患者息肉多半在儿童或青少年时期出现，平均发病年龄为15岁，并且随着年龄增大，息肉数量和大小也增加，同时息肉癌变风险也增加，如未经外科手术或内镜下预防性息肉切除就会进展为结直肠癌，CFAP患者发生恶变的平均年龄仅为39岁，50岁时发生结直肠癌的概率达到100%；由于AFAP的息肉数目少而稀疏，息肉出现较晚，发展为结直肠癌的平均年龄为57岁，50岁时癌变率较低为60%，到80岁时接近70%。 FAP是累及全身的多系统遗传综合征，结直肠外疾病的总发生率达到70%，如十二指肠腺瘤、硬纤维瘤（desmoid tumor，DT）、先天性视网膜色素肥大、十二指肠腺癌、甲状腺肿瘤、肝母细胞瘤等，其中最常见的是十二指肠腺瘤和DT。FAP患者十二指肠腺瘤终身累积发生率可达100%，腺瘤多发、无蒂，如不处理将会向腺癌发展，壶腹部十二指肠腺癌发生率达3%~12%，是FAP患者接受预防性结直肠切除后主要死亡原因之一。DT是一种病理提示良性但伴有局部浸润的间质性肿瘤的罕见病，普通人群发病率为2.4~4.3/100万，但在FAP患者中发生率可达4%~27%，是FAP患者接受预防性结直肠癌切除的又一死亡原因。 二、HCRC的漏诊和误诊 相比于国外，我国对HCRC研究较少，目前尚未形成统一完整的中国人群诊疗标准和临床指南，大部分参考国外指南，由于国内外人种之间存在差异，同时国内没有普及HCRC胚系基因突变的检测，很容易造成漏诊和误诊。 1.HCRC的漏诊：临床上使用的Amsterdam Ⅱ诊断标准和新修订的Bethesda指南诊断率不高，也存在漏诊的现象。Vasen等研究表明，诊断为结直肠癌的患者中，Amsterdam Ⅱ标准检测突变敏感度为41%，Bethesda指南检测突变敏感度为89%；使用Amsterdam标准存在59%突变携带者漏诊，使用修订后的Bethesda指南也有11%的突变携带者漏诊。 在我国，临床上会对结直肠癌患者的肿瘤标本进行MMR蛋白免疫组化检测，确定是否存在MMR蛋白表达缺失。Moreira等对1 395例肿瘤组织免疫组化检查显示为错配修复蛋白功能完整（mismatch repair proficient，pMMR）的结直肠癌患者进行MMR基因胚系突变检测，发现12例MMR基因胚系突变。即pMMR患者基因检测也可出现MMR基因胚系突变，如果按照LS的普筛策略，那么这部分患者将会被漏诊。因此，对临床表现高度怀疑LS的患者，即使免疫组化检查表现为pMMR，也要考虑进行MMR基因胚系突变检测来降低漏诊。在一项病例报道中，患者2年前全结肠弥漫性息肉（多达上千枚），加上乙状结肠溃疡灶病理活检提示中分化腺癌，诊断为FAP。2年后又出现子宫内膜上皮内瘤变（LS肠外表现），对其进行APC和MMR基因胚系突变检测，发现APC和MLH1基因发生突变，即该患者同时患有FAP和LS。此前APC和MMR基因同时发生突变仅有6例报道，在我国尚属首例。APC和MMR基因同时突变者罕见，容易造成漏诊。 2.HCRC的误诊：HCRC也容易发生误诊。Cao等研究表明该家系同时符合AFAP和LS的临床特征，先证者发现结直肠癌及腺瘤性息肉，由于LS为非息肉性疾病，则临床诊断为AFAP。进行胚系突变检测，未发现APC、MLH1和MSH2胚系突变，但发现为高度微卫星不稳定（high microsatellite instability，MSI-H），结合以往MSI-H患者的临床特点和该家系图谱，最后考虑为其他MMR基因突变导致的LS。符合Amsterdam标准，肿瘤组织显示MMR蛋白缺失，无MMR基因胚系突变的患者称之为Lynch样综合征。Castillejo等对225例Lynch样综合征患者进行MUTYH基因检测，发现7例MUTYH双等位基因突变，鉴于此作者提出了一种防止MUTYH相关性息肉病（MUTYH associated polyposis，MAP）漏诊的筛查策略，即对于Lynch样综合征患者，若存在1~10个腺瘤性息肉或KRAS基因突变，则进行MUTYH胚系突变检测，如发现双等位基因突变，则诊断为MAP。胚系基因突变检测是明确HCRC的诊断标准，要减少漏诊和误诊，就要扩大基因突变检测筛查范围。 三、HCRC的手术选择 1.LS的手术治疗：LS患者出现结直肠癌时首选手术治疗，其术式主要包括全结肠切除术（total colectomy，TC）+回肠直肠吻合术（ileorectal anastomosis，IRA）+直肠监测，节段结肠切除术（segmental colectomy，SC）和每1~2年肠镜检查，全结直肠切除术（total proctocolectomy，TPC）+回肠肛管吻合术（ileal pouch-anal anastomosis，IPAA）、结肠次全切除术（subtotal colectomy，STC）+回肠乙状结肠吻合术（ileal sigmoid anastomosis，ISA）等，最佳手术方式需要个性化考虑。 LS患者术后异时性癌多发生在剩余的结直肠，发生率随着年龄的增长而增加。一项回顾性研究共纳入383例LS患者，50例接受TC+IRA手术（中位随访时间9年）未发生异时性癌，332例接受SC手术（中位随访时间10年）中出现74例（22%）异时性癌；每扩大10 cm肠道切除，异时性癌发生率降低31%，表明SC手术发生异时性癌风险高，扩大肠段切除可降低异时性癌发生率。Heneghan等研究发现，尽管SC手术后异时性癌发生率高于TC，但两者的总体生存率并没有差别。Pylvänäinen等指出93%的异时性结直肠癌在发现时处在早期阶段，并没有出现淋巴和远处转移，因此对患者的生存预后影响较小。 2. FAP的手术治疗：FAP患者以肠道遍布腺瘤性息肉为特征，恶变率高，治疗方式多采取手术治疗，防止结直肠癌发生。术式包括TC+IRA、TPC+IPAA、TPC+末端回肠永久造口术（end ileostomy，EI）等。手术方式和时机的选择需要综合考虑，包括腺瘤的数目和部位、术后并发症与再发风险、患者生活质量要求等。 APC基因突变位点不同，对FAP手术方式的选择也会有影响。一项研究将475例FAP患者按APC基因突变位点不同分为3组，分别为AFAP组、CFAP（中间型）组和CFAP（密集型）组。所有患者都进行IRA手术。术后3组患者2次直肠切除分别为AFAP（7%）、CFAP中间型（37%）、CFAP密集型（53%），可见对于AFAP患者采取IRA手术，术后直肠再发风险低。这与目前的观点类似，直肠息肉数目<20个的fap患者考虑选择ira，而直肠息肉数目>20个患者则考虑IPAA，以此降低2次直肠手术的风险。因此可以通过胚系基因检测，根据APC突变位点的不同来指导手术方式的选择。 FAP患者术后容易出现DT，该并发症是FAP患者第二大死亡原因。DT的发生和创伤密切相关，80%的DT患者发生在结直肠预防性手术切除术后的4~5年内。对于FAP患者，DT和手术之间存在着复杂的关系：一方面，几乎所有的患者都需要手术来预防结直肠癌；另一方面，研究显示手术是DT形成最常见的触发因素。与IRA相比，IPAA术后是否有更高的DT风险仍存在争议。一项Meta分析指出，在1 072例FAP患者中，491例接受IPAA治疗，581例接受IRA治疗，IPAA术后DT发生率为11.8%（58/491），IRA术后为9.5%（55/581），表明两种手术的DT风险并无差别。 四、家系管理 遗传性结直肠癌家系管理至关重要，相比于普通人群，其原发癌和伴发癌发病率都较高，只有进行规范的随访监测，才能达到早诊、早治。 1.LS随访监测：LS家系管理，针对家庭成员监测及随访按家族MMR致病性突变是否已知分为两类：（1）若家族致病性突变已知，则推荐一级亲属行MMR胚系基因检测：若检测结果为阳性，或未行MMR基因检测，则每1~2年进行肠镜检查；若检测结果为阴性，则同结直肠癌普通人群筛查。（2）若家族致病性突变未知，推荐一级亲属行MMR胚系基因突变检测，若检测结果为阳性，则每1~2年进行肠镜检查；若未行基因检测或未发现MMR基因突变，则根据风险评估针对家庭或个人进行针对性监测。 不同MMR胚系突变携带者的具体监测随访略有不同，可分为两类：（1）对MLH1、MSH2、EPCAM基因突变携带者：20~25岁开始，每1~2年行结肠镜检查。若家族中结直肠癌初发年龄<25岁，则筛查初始年龄较其提前2~5年。（2）对msh6、pms2突变携带者：30~35岁开始，每1~2年行结肠镜检查。若家族中结直肠癌初发年龄<30岁，则筛查初始年龄较其提前2~5年。一项研究指出，ls患者随访的依从性分别为结肠镜检查81.5%，胃十二指肠内镜检查71.3%，尿液检查57.7%，ca125检查72.6%，子宫内膜活检36.8%，可以看出患者对肠镜检查的依从性相对较高，而对肠外检查的依从性差，这将导致ls的肠外肿瘤的检出率下降。 2.fap随访监测：fap患者家系管理，针对家庭成员监测及随访按家族apc基因是否突变分为3类：（1）apc基因突变，cfap则推荐从10~15岁开始，每12个月做1次结肠镜检查（首选）。一旦发现息肉，建议外科干预。afap结肠镜检查则开始于青少年晚期，然后每1~2年进行1次。若有息肉则切除。（2）apc基因未检测（推荐进行apc基因检测），存在cfap家族史，10~15岁开始每年1次结肠镜检查，直到24岁。若未发现息肉，24~34岁的人群每2年检查1次，34~44岁的人群每3年检查1次，44岁以上的人群每3~5年检查1次。存在afap家族史，18~20岁开始，每1~2年进行1次结肠镜检查；如未发现息肉，每隔2年进行1次结肠镜检查，持续终身。（3）apc基因未突变：筛查同结直肠癌一般风险人群。fap患者上消化道肿瘤发生率高，而这是接受预防性肠切除术后的主要死因，但目前对其随访不够重视。一项对102例fap患者上消化道腺瘤前瞻性研究显示，89例（87%）发现十二指肠腺瘤，56例（55%）发现胃腺瘤，提示要加强上消化道的监测随访。 五、总结与展望 对HCRC在遗传和临床研究方面都取得了一定的进展，在我国尚处在发展阶段，很多关于HCRC的诊断和治疗参考国外模式，未形成“中国式”指南。HCRC的诊断、治疗、筛查和家系管理都是复杂的临床问题，分子诊断未能普及，我国也未见大规模的登记随访中心，且临床医师常常忽略HCRC，很容易存在许多漏诊、误诊病例。因此，应该加强对HCRC的临床表现、遗传图谱、诊治现状及随访监测等基础知识的认知，丰富临床经验，共同提高HCRC的诊疗水平。 本文编辑：王黛