核心蛋白变构调节剂和RNA干扰，应该是最近五年来开发全球慢性乙肝创新药物的热门靶点，下月的这个时间即欧洲肝脏年会(EASL2022) 将在英国伦敦举办，包括上述三个新靶点产生的候选药物，也会陆续更新临床开发试验数据。

乙肝创新药开发策略，简介CpAM及siRNA，前瞻2022年欧肝会

目前为止，全球已有一款由我国科研人员自研发的GLS4（甲磺酸莫非赛定）处在3a期临床试验中。核心蛋白，对于乙肝病毒的pgRNA包装和逆转录很关键，因为这是乙肝病毒复制必需的途径。核心蛋白同种异体刺激物（CpAM）分子，可以攻击乙肝病毒并诱导错误的组装。所以，通过使用CpAMs相关分子，已经在早期的动物实验和临床开发中，证明能够中断乙肝病毒生命周期的组装步骤，因而，曾经我们也把这类新机制化合物称为衣壳组装调节剂。

比较早进入临床开发的是一种II类CAMs，或者把它称为具有CpAM活性的实验药物NVR 3-778，由诺华制药开发。该候选药物分子可有效阻断HBVDNA形成，但在停药后观察到乙肝病毒反弹。总体来说，这是一款在早期基于该靶点研发的乙肝创新药物，因其疗效比较有限而停止。

JNJ-6379是另一种CpAM，是由强生旗下的杨森公司开发。在其第1期临床试验中，证明了在减少HBVDNA的水平方面的效果。但是，JNJ-6379在对乙肝表面抗原（HBsAg）水平的影响上也没有任何表现。

Vebicorvir（VBR）过去名称是ABI-H7031，是由Assembly Biosciences公司自研的一款II类CAM，目前VBR已被作为针对CHB受试者与已获批乙肝抗病毒药物联合使用的一部分开展临床试验。当VBR与其他已获批药物联用时，已显示出明显抗病毒作用，但这种组合对 HBsAg 和 HBeAg血清学转换的影响，还需要临床工作者在长期随访中来评估。

RNA干扰（RNAi）应该是另一个针对HBV生命周期更多步骤的新思路，因为RNAi可以直接靶向乙肝病毒转录物，并有可能诱导其降解。基于RNAi开发的最常见的是HBV 小干扰RNA（siRNA）。已经有许许多多的在研siRNA分子表现出具有大幅调降HBsAg的能力，这将有助于更好地恢复免疫力。

基于RNAi，早期开发的候选药物有ARC-520，它是一种具有RNA干扰特性的药物，其作用机理已在慢乙肝受试者中得到验证，是由箭头制药自主研发。ARC-520能够降低慢乙肝受试者的HBVDNA和HBsAg的水平，但ARC-520因传递相关毒性问题而停止。

箭头制药另一款在研乙肝新药RNAi治疗剂是JNJ3989，它属于一种经过改进过的RNAi。同样在以往的慢乙肝受试者临床试验中，观察到这款还在临床开发阶段的RNAi的抗病毒特性和对HBsAg显著调降的影响，今年2022年以来的亚肝会以及即将于下月末举办的2022年欧肝会，我们都会见到JNJ3989的更多临床开发数据被公布出来。同样，JNJ3989也需要临床工作者通过长期随访进一步证实这种新机制候选药物的安全性和有效性。

小番健康结语：我们专门挑选出乙肝病毒核心蛋白变构调节剂和RNA干扰来讲，因为它们属于全球正在开发慢性乙肝创新药物中作用机制新颖，不同于以往核苷类或干扰素的新药物开发思路。通过介绍这些新靶点曾经产生的候选药物研究进展，我们会看到一些急需面对的问题，和将要解决的问题。

比如说，核心蛋白变构调节剂通常制剂为口服给药，这可以提高受试者的给药便利性，安全性方面总体也可以接受，但多数这类在研乙肝新药都会面临有效性不足的问题；相对于核心蛋白变构调节剂，乙肝病毒小干扰RNA通常制剂为皮下注射给药，这在给药便利性方面不如核心蛋白变构调节剂，但在有效性方面却已经明显超过了HBV核心蛋白变构调节剂，尤其是在对乙肝表面抗原水平的显著影响上，小干扰RNA更具有长期开发和研究价值；

同时，HBV 小干扰RNA主要问题还是在安全性上，以往已有相关毒性问题而被停止的研究药物。所以，目前开发核心蛋白变构调节剂时，需更集中于保持安全性和提高有效性上；开发RNAi治疗剂时，需更侧重于提高安全性和保持原有有效性。总体来看，这两种新作用机制都是有潜力的，但也有一些问题要解决，这都是我们常提到新药开发中途常见的不确定性。