泰达国际心血管病医院 郑 刚

肥厚型心肌病（HCM）是一种常见的遗传性心脏病，有可能出现包括心源性猝死（SCD）在内的严重并发症。流出道阻塞也可能与HCM相关的异常乳头肌结构或二尖瓣前叶的伸长有关，典型的具有高动力收缩性的小左心室腔将有助于增加左心室流出道梯度。治疗方案包括抗心律失常药物和心律失常并发症的消融疗法、负性肌力药物、左心室流出道阻塞（LVOTO）的间隔缩小疗法（SRT），以及用于致命性室性心律失常的一级或二级预防的植入式心律转复器（ICD）。晚期或终末期HCM的特征是进展性心肌瘢痕、心力衰竭和/或左心室收缩功能障碍以及顽固性心律失常，因此需要考虑对符合条件的患者进行心脏移植。本文将讨论对HCM临床治疗最新进展。

1 生活方式干预

HCM诊断后，有一些关于锻炼、怀孕、就业、学校教育和心理支持等方面的生活方式改变的建议。1.1运动 适度运动在HCM中被认为是安全和有益。关于剧烈运动在HCM中的适当性的指导有限，但最新ESC指南表明，轻度左心室肥厚（LVH）和无显著LVOTO的患者可进行高强度和竞争性运动，但对于高风险LVOTO或运动诱发的室性心律失常的患者应避免[1]。基因型阳性/表型阴性患者可参加所有竞技运动，建议进行年度评估。心肺运动测试可用于运动风险分层和极限设定。1.2妊娠 患有已知HCM的妊娠期患者应接受孕前咨询，并接受心脏病专家的密切监测。大多数患有HCM的妇女能很好地耐受妊娠，但可能会因心律失常或LVOT梯度增加而受损。应避免使用具有高致畸性的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）和肾素抑制剂，但在妊娠期间继续使用β受体阻滞剂是安全的，并密切监测胎儿生长。索他洛尔和维拉帕米通常耐受性良好。患有严重LVOTO的患者应考虑进行选择性剖腹产手术，并应谨慎使用硬膜外和脊髓麻醉，以防止低血压并发症。在已知P/LP变异的患者中，有可能进行进行前基因诊断，即体外受精程序。1.3儿童 本文重点关注成人发病的HCM，但可通过家庭筛查发现受影响的儿童，并应提供有关年轻时改变生活方式的建议。诊断为长期心脏病会引起焦虑和压力；应该承认这一点，并在早期阶段分享加入心肌病支持小组的选择。对于高危儿童来说，在学校接受正式的风险评估很重要，包括在发生突发事件时对教师进行教育，并承认可能会错过上学时间去医院就诊。尽管如此，重要的是要让HCM儿童有一切机会过上正常的学校生活。

2 药物治疗

β受体阻滞剂是所有HCM患者的一线治疗方法，可最大限度地降低室性心律失常的风险并治疗LVOTO。血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）缬沙坦在VANISH试验中进行了研究，并显示其可减缓早期肌性HCM的疾病进展。有数据支持螺内酯在抗骨质疏松方面的作用[2]。所有伴有射血分数降低的晚期HCM患者应根据射血分数下降心力衰竭（HFrEF）指南进行治疗[3,4]。

3 心房颤动

心房颤动（AF）在HCM中很常见，据报道发病率在17%~39%之间。室率控制策略应遵循指南，一线使用β受体阻滞剂，然后使用钙通道阻滞剂，尽管没有HCM的特异性数据[5]。LVOTO患者应避免使用地高辛和血管扩张剂。结构性心脏病患者应谨慎使用抗心律失常药物，并且有注册数据支持早期有创导管消融术在需要心律控制的HCM患者中的作用。HCM中与房颤或房扑相关的卒中发生率很高，因此建议所有患者在没有禁忌症的情况下，无论传统的CHA2DS2血管评分（I类适应症）如何，都使用直接作用口服抗凝剂（DOAC）进行抗凝治疗[1]。如果左心房直径超过48 mm，即使没有记录的房颤，也应考虑抗凝[6]。

4 室性心律失常和SCD

HCM风险分层最严重的并发症是致命性室性心律心律失常和SCD的风险。据报道，HCM成年患者的血管内死亡年发生率为1%~2%，包括SCD、心力衰竭和血栓栓塞事件。对于因心室颤动（VF）/心动过速（VT）或出现血液动力学显著或症状性室性心动过速引起的心脏骤停而存活的任何患者，ICD的二级预防都有I类适应症。欧洲和北美ICD一级预防的风险分层指南之间存在一些差异。欧洲心脏病学会（ESC）HCM SCD风险计算器已建立完善，包括年龄、心室壁厚度、左心房直径、非持续性室性心动过速、SCD家族史（与确认的HCM相关或年龄<40岁）或不明原因晕厥。5年时计算的SCD风险>6%被视为ICD一级预防的适应症。室壁厚度>30 mm和左心尖室壁瘤是独立的风险因素。通过晚期钆增强（LGE）心脏核磁显影（CMR）识别的心肌纤维化不包括在欧洲风险计算器中，但被认为是风险增加的标志，并在2020年美国（AHA/ACC）指南中强调[7]。在被视为中等风险的患者中，即4%~6%，广泛的LGE>15%疤痕负担的存在应促使多学科讨论，并与患者就预防性植入ICD进行共同决策，重点关注潜在的益处与风险（长期导线并发症、感染和不适当的电击）。在通过包括实验室和影像学调查在内的临床评估明确排除潜在表型后，应采用联合方法进行风险计算。在线欧洲风险评分易于使用，能够很好地突出高危患者；然而，任何具有中等欧洲风险评分的患者都应使用CMR进行评估（如果可用），以量化疤痕负担并排除心尖动脉瘤。

5 家庭筛查

建议对确诊为HCM的患者的所有一级亲属进行家庭筛查。先证者基因分型的阈值应该较低，以指导遗传与临床家庭筛查的时间和监测频率。在没有P/LP变体的情况下，应根据家族基因型，每1~5年进行一次12导联心电图和超声心动图的临床筛查。预测性基因检测的作用取决于识别的任何变体的致病性。一般来说，高致病性变体应筛查成人发病HCM患者的成年亲属。在先证者患有不一定有意义的变异（variant of uncertain significance，VUS）的情况下，可以对任何通过临床筛查确定为阳性表型的亲属进行分离分析，以确定已识别变异的显著性。在最近2023年ESC心肌病指南中，有一项IIa类建议，在适当的咨询后，通过公认的儿科心脏病学诊所，对具有致病性变异的先证者的儿科高危一级亲属进行级联基因检测[1]。一级亲属HCM的临床诊断为左心室壁厚>13 mm，但儿童左心室壁厚度大于预测平均值两个以上的标准偏差被认为是诊断性的（z评分>2）。

6 LVOTO治疗

非血管舒张β受体阻滞剂是治疗有症状的LVOTO I类指征患者的一线治疗，在无症状患者中可被视为IIb类指征[1]。一般来说，很少有针对心肌病的前瞻性随机研究，这就是为什么许多I类治疗建议的证据水平仅为C，即专家意见。然而，Dybro等[8]在2021年对HOCM患者进行的一项β受体阻滞剂美托洛尔的随机对照试验显示，与安慰剂相比，症状和生活质量显著改善。HOCM患者对β受体阻滞剂治疗无反应，或有训练指示，应接受钙通道阻滞剂（维拉帕米或地尔硫卓）的二线治疗。尽管接受了β受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂治疗，但仍有症状的HOCM患者应服用1A类抗心律失常药物双异丙吡胺（disopyramide），这是一种负性变力剂，已被证明可以降低基础LVOT压梯度并提高运动耐量。不幸的是，一些患者对双异丙吡胺的耐受性很差，原因是副作用包括眼睛和嘴巴干燥、尿液不利或滞留、便秘和QT延长，而且英国存在供应链问题，限制了供应。心肌肌球蛋白三磷酸腺苷（ATP酶）抑制剂玛法凯泰（mavacamten）是治疗症状性LVOTO的一线药物。EXPLORER-HCM试验的数据证实，与安慰剂相比，使用玛法凯泰可显著降低LVOT梯度并提高运动能力。VALOR HCM试验的随访数据支持玛法凯泰在预防间隔缩小治疗（SRT）需求方面的疗效[9-10]。2023年9月，通过英国国家健康与护理卓越技术评估指导研究所（NICE TAG），玛法凯泰获准在英国使用[11]。该指南遵循EXPLORER-HCM的资格标准，因此仅包括严重LVOT梗阻的患者。此外，考虑到作用机制，需要进行纵向研究来证实肌球蛋白抑制剂在所有表型HCM患者中的作用，无论症状或LVOT梯度如何。作为一种机制假说，肌球蛋白抑制可能有益于目前不符合条件的高危非梗阻性HCM患者，降低进展为心力衰竭的风险并考虑移植。相反，在HOCM队列中，由于肌球蛋白抑制，存在进行性左心室功能障碍的担忧，从而需要频繁的超声心动图监测；需要在非阻塞性HCM患者组中进行随机对照试验，以确定扩大治疗适应症的作用。根据目前指南，尽管进行了最佳的药物治疗，但仍有症状的HOCM患者应考虑进行介入性SRT、酒精性间隔消融术（ASA）或髓鞘切除术。酒精间隔消融术包括将酒精注射到间隔穿通动脉中，以引起局部疤痕，从而降低LVOT梯度。外科髓鞘切除术包括通过血管入路切除主动脉瓣下方的基底隔膜，形成一个延伸至二尖瓣-小叶-隔膜接触远端的矩形槽。手术复位治疗应在大医疗中心由经验丰富的操作员进行，作为管理HOCM的多学科团队专家的一部分。

7 未来治疗

7.1 阿夫卡坦（Afcamten） 阿夫卡坦是第二种肌球蛋白抑制剂，REDWOOD-HCM试验是一项对接受阿夫卡坦治疗的HOCM患者的2期研究，研究结果证实，LVOT梯度显著降低，与N末端利钠多肽前体（NT-pro-BNP）改善和症状减轻相关[12]。SEQUOIA-HCM试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，对阿夫卡坦进行了3期临床试验评估，以评估有效性和安全性[13]，最重要的结果显示，24周时运动能力有所改善；FOREST-HCM试验是一项5年以上持续治疗的后续开放标签研究；MAPLE-HCM试验是一项多中心、双盲试验，与美托洛尔单药治疗相比，阿夫卡坦单药治疗；ACACIA-HCC试验在有症状的HOCM中（阿夫卡坦与安慰剂）。7.2 哌克昔林（Perhexiline） 哌克昔林是一种肉毒碱棕榈酰转移酶-1（CPT-1）抑制剂，RESOLVE-HCM试验是验证哌克昔林的一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验试验，该试验正在进行中[14]。7.3 曲恩汀（Trientine） 曲恩汀是一种高选择性的铜II螯合剂。铜螯合与糖尿病患者左心室肥厚和纤维化的减少以及线粒体功能和能量代谢的改善有关。TEMPEST试验是一项正在进行中的多中心、双盲、随机和安慰剂对照试验，研究曲恩汀在HCM患者治疗中的作用[15]。7.4 尼那法司他（Ninerafaxstat） 尼那法法司他是一种新型的心脏促有丝分裂剂，可抑制3-酮酰基辅酶a硫解酶，从而使心肌基质的利用转向葡萄糖，以恢复心肌能量稳态。PROVEE-HCM是一项随机、双盲和随机对照研究，正在对非梗阻性HCM患者的尼那法司他进行研究，由于缺血性和非缺血性病因引起的射血分数，但目前没有HCM患者的具体数据[16]。7.5 其他药物 SGLT2抑制剂EMPA-REPAIR试验是一项验证恩格列净（empaglifozin）的3期随机、双盲和安慰剂对照研究。艾司洛尔（Esmolol）是一种β-1肾上腺素能受体拮抗剂，目前未被批准用于HCM，但正在接受体外循环的HOCM患者的4期临床试验中进行评估。米多林（Midodrine）是一种α-肾上腺素能受体拮抗剂，目前正在一项2期随机安慰剂对照临床试验中进行研究，主要结果是6分钟步行试验的改善。沙库巴曲缬沙坦（Sacubitril/Valsartan）可改善EFrHF患者的预后，但在HCM中仍未得到证实。一项针对非阻塞性HCM的多中心、随机、安慰剂对照和双盲2期研究正在进行中，并且正在前瞻性、多中心、开放标签、随机和三臂的SILICOFCM研究中调查沙库巴曲缬沙坦与生活方式干预或安慰剂的效果[17]。

8 基因治疗

详细的基因分型可能指导HCM未来的治疗选择。非编码RNA分子（miRNA或miRNA）在病理性心脏重塑中发挥重要作用，是未来治疗单基因变异引起的HCM的靶点。miRNA在逆转肌细胞肥大和纤维化方面具有潜在作用，但该技术仍处于实验阶段[18]。miRNA与心肌细胞肥大、纤维化和凋亡相关的调节途径有关，因此靶向治疗沉默或上调miRNA可能对HCM患者的预后有益。miRNA作为一种临床生物标志物也有可能改善风险评估，并为患者提供个性化的精准药物。CRISPR-Cas9基因编辑方法已被证明在遗传性变异性转甲状腺素心肌淀粉样变性心脏（Amyloidosis）（ATTRv）中安全有效，并可能是未来治疗肌性HCM的一种选择[19]。两组用CRISPR-Cas9腺嘌呤碱基编辑（ABE）靶向MYH7基因中的错义变体。该技术仅限于将腺嘌呤编辑为鸟嘌呤以将基因恢复为野生型功能，但通过腺相关病毒载体AAV9递送，通过心肌肌钙蛋白T启动子限制心肌细胞的表达，在小鼠模型中显示出有利结果，提高了存活率，减少了肥大。HCM中CRISPR-Cas9基因编辑的概念验证已经实现，但1期人体临床试验需要确定基因编辑阈值、旁观者编辑对非心脏组织的风险，并确认其可操作性和有效性。

结论

HCM是一种重要的心脏病，有严重并发症的风险。临床表型通常是遗传性的，因此HCM诊断对所有可能表现出不同临床综合征的一级亲属都有意义。风险分层对于将猝死风险降至最低至关重要，所有医疗保健经济体都需要适当的基础设施来充分筛查有风险的个人，需要先进的成像和基因检测来通过专家中心的合作进行全面表征。目前有令人兴奋的治疗进展，靶向心肌细胞功能和各种遗传途径，了解患者基因型以指导他们未来的管理和更广泛的家族筛查越来越重要。

专家简介

郑刚 教授

现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长

中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员

天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委

《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委

本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号

参考文献

1.Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC Guidelinesfor the management of cardiomyopathies: developed by thetask force on the management of cardiomyopathies of the EuropeanSociety of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2023;44:3503–626. https:// doi. org/ 10. 1093/ eurhe artj/ ehad1 94.2. Wolf CM. Hypertrophic cardiomyopathy: genetics and clinicalperspectives. Cardiovasc Diagn Ther. 2019;9:S388-415.3. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelinesfor the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure.Eur Heart J. 2021;42:3599–726. https:// doi. org/ 10. 1093/ eurheartj/ ehab3 68.4. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the management of heart failure. J Card Fail.2022;28:e1-167. https:// doi. org/ 10. 1016/j. cardf ail. 2022. 02. 010.5. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelinesfor the diagnosis and management of atrial fibrillation developedin collaboration with the European Association for Cardio-ThoracicSurgery (EACTS). Eur Heart J. 2021;42:373–498.6. Fumagalli C, Bonanni F, Beltrami M, et al. Incidence ofstroke in patients with hypertrophic cardiomyopathy in stablesinus rhythm during long-term monitoring. Int J Cardiol.2023;381:70–5. https://d oi. org/ 10. 1016/j. ijcard. 2023.04. 008.7. Ommen SR, Mital S, Burke MA, et al. 2020 AHA/ACC Guidelinefor the diagnosis and treatment of patients with hypertrophiccardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on ClinicalPractice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2020;76:e159–240.8. Dybro AM, Rasmussen TB, Nielsen RR, et al. Randomizedtrial of metoprolol in patients with obstructive hypertrophiccardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2021;78:2505–17. https://doi. org/ 10. 1016/j. jacc. 2021. 07. 065.9.Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, et al. Mavacamten fortreatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy(EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;396:759–69.10. Desai MY, Owens A, Wolski K, et al. Mavacamten in patientswith hypertrophic cardiomyopathy referred for septal reduction:week 56 results from the VALOR-HCM randomized clinicaltrial. JAMA Cardiol. Published Online First: 28 August 2023.https:// doi. org/ 10. 1001/ jamac ardio. 2023. 3342.11. Mavacamten for treating symptomatic obstructive hypertrophiccardiomyopathy. https:// www. nice. org. uk/ guida nce/ ta913/ resources/ mavac amten- for- treat ing- sympt omatic- obstr uctive- hypertroph ic- cardi omyop athy- pdf- 82615 48545 7861. 2023.12. Maron MS, Masri A, Choudhury L, et al. Phase 2 study of aficamtenin patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol. 2023;81:34–45. https:// doi. org/ 10.1016/J. JACC. 2022. 10. 020.13. Coats CJ, Maron MS, Abraham TP, et al. Exercise capacity inpatients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy: SEQUOIAHCMbaseline characteristics and study design. JACC Hear Fail.2024;12:199–215.14. Ananthakrishna R, Lee SL, Foote J, et al. Randomized controlledtrial of perhexiline on regression of left ventricular hypertrophyin patients with symptomatic hypertrophic cardiomyopathy(RESOLVE-HCM trial). Am Heart J. 2021;240:101–13.15. Farrant J, Dodd S, Vaughan C, et al. Rationale and design of arandomised trial of trientine in patients with hypertrophic cardiomyopathy.Heart. 2023;109:1175–82. https:// doi. org/ 10. 1136/HEART JNL- 2022- 322271.16. Zhang H, Yu C, Cheng Y, et al. Clinical trials in hypertrophiccardiomyopathy therapy: a comprehensive analysis of trialsregistered in global clinical databases. Drug Des Devel Ther.2023;17:1863. https:// doi. org/ 10. 2147/ DDDT. S4131 36.17. Tafelmeier M, Baessler A, Wagner S, et al. Design of the SILICOFCMstudy: effect of sacubitril/valsartan vs lifestyle interventionon functional capacity in patients with hypertrophiccardiomyopathy. Clin Cardiol. 2020;43:430–40.18.Luo F, Liu W, Bu H. MicroRNAs in hypertrophic cardiomyopathy:pathogenesis, diagnosis, treatment potential and roles as clinical biomarkers.Heart Fail Rev. 2022;27:2211–21.19.Strong A. CRISPR gene-editing therapies for hypertrophic cardiomyopathy.Nat Med. 2023;29:305–6. https:// doi. org/ 10. 1038/s41591- 022- 02184-5.