缺血性卒中超急性期启动强化他汀可改善神经功能预后

小雁的记事本 2024-07-10 16:07:41

2024年5月28日,神经疾病领域顶级医学期刊《美国医学会杂志-神经病学》(JAMA Neurology)发表了首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授/王伊龙教授团队INSPIRES研究(高危颅内外大动脉狭窄强化药物治疗研究)他汀治疗部分的结果(图1)[1]。研究结果表明,对于发病72小时内的急性缺血性卒中患者,相比于延迟3天启动强化他汀治疗,即刻启动强化他汀治疗未能降低90天新发卒中风险,但可能改善17%神经功能预后,且不增加中重度出血风险。

图1. 研究发表于JAMA Neurology杂志

王伊龙 教授

首都医科大学附属北京天坛医院

研究背景及目的

1

急性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)具有高复发、高致残的风险。既往国内外指南中,强化他汀作为动脉粥样硬化性卒中二级预防治疗的循证医学证据明确;然而,针对其启动时间点,目前尚缺乏高级别的证据证实。小样本FASTER研究结果表明,卒中发生后早期启动他汀降脂治疗获益不明显。

既往临床前和小样本队列研究提示,除了传统的降脂作用外,他汀类药物还具有多重神经细胞保护效应。SPARCL研究亚组分析结果显示,他汀类药物治疗可以改善缺血性卒中患者5年神经功能预后。近年来,Meta分析和一些观察性研究结果也发现,早期启动他汀治疗与良好的功能预后与较低的死亡率相关。然而,强化他汀治疗改善患者功能预后的神经保护效应尚缺乏高质量的循证医学证据。

基于此,首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队开展本研究,旨在对发病72小时内的颅内外大动脉粥样硬化病因的轻型缺血性卒中(NIHSS≤5)或高危TIA(ABCD2≥4)患者,即刻启动强化他汀相较于延迟3天启动强化他汀改善90天新发卒中风险和神经功能结局的有效性和安全性。

研究方法

2

该研究是一项由研究者发起、随机、双盲、安慰剂对照、2×2析因、多中心的临床研究[2]。研究共纳入来自全国222家医院的6100例轻型缺血性卒中(NIHSS≤5)或高危TIA(ABCD2≥4)患者,在发病72小时内随机分配至即刻强化他汀治疗组(阿托伐他汀80 mg/天治疗21天,后改为阿托伐他汀40 mg/天治疗69天)或延迟3天强化他汀治疗组(阿托伐他汀安慰剂3天,后改为阿托伐他汀40 mg/天治疗87天)。研究主要结局是90天内的缺血性或出血性卒中;90天内的不良神经功能结局(mRS 2-6)为次要有效性结局之一;主要安全性结局是90天内的中重度出血(GUSTO标准)。

研究结果

3

研究共纳入6100例受试者,随机化后接受即刻强化他汀和延迟强化他汀治疗各3050例。即刻强化他汀组的245例(8.1%)受试者和延迟强化他汀组的256例(8.4%)受试者在90天内发生了新发卒中(HR=0.95;95%CI:0.80~1.13;P=0.58),如图2A所示。即刻强化他汀组的23例(0.8%)和延迟强化他汀组的17例(0.6%)患者发生中重度出血(HR=1.36;95%CI:0.73~2.54;P=0.34),如图2B所示。

图2. 即刻强化他汀组与延迟强化他汀组90天新发卒中和中重度出血事件的发生率比较

次要疗效终点方面,即刻强化他汀组和延迟强化他汀组分别有299例/3047例(9.8%)和348例/3046例(11.4%)受试者出现不良神经功能结局(OR=0.83;95%CI:0.71~0.98;P=0.03),mRS评分分布如图3所示。

图3. 即刻强化他汀组与延迟强化他汀组的mRS评分分布比较

其他次要有效性终点(复合血管事件、出血性卒中、TIA、心肌梗死、血管源性死亡、早期神经功能不良、新发卒中或TIA严重程度)和次要安全性终点(肝毒性、肌肉毒性、全因死亡)在两组的发生风险相似,如表1所示。

表1. 即刻强化他汀组与延迟强化他汀组的有效性和安全性终点比较

研究讨论

4

目前,指南建议在动脉粥样硬化性缺血性卒中患者的二级预防中使用强化他汀类药物治疗。他汀类药物改善缺血事件后结局的机制可能包括降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平、神经保护效应、改善内皮功能等。然而,缺血性卒中后超急性期即刻给予强化他汀治疗在改善卒中复发风险和神经功能结局方面的证据尚不清楚;既往研究大多没有聚焦到这一关键时期,近年仅有的几项小样本RCT研究和队列研究结论不一。在卒中复发方面,本研究未发现即刻强化他汀对新发卒中风险的降低,这与EUREKA研究的结果一致。

此外,与既往STARS研究和ASSORT研究的阴性结果不同的是,本研究结果提示即刻强化他汀治疗可能与90天神经功能结局改善有关;其中,不伴有糖尿病或血脂紊乱病史的患者可能从即刻强化他汀治疗中获益更多,获得更好的功能结局。这种结果的差异可能是由于样本量、研究人群的卒中病因构成、以及他汀剂量的差异造成的。本研究为急性缺血性卒中患者从早期强化他汀治疗中获益提供了循证医学证据,但这一结果未来仍需要在以功能结局为主要终点的临床试验中进一步验证。

他汀类药物的出血风险也是被关注的问题。SPARCL试验和心脏预防研究报道了卒中患者使用他汀类药物治疗后出血风险增加,而其他研究没有发现这种风险的证据。本研究发现,即刻强化他汀治疗不会增加90天内出血的风险,短期内似乎是安全的。

研究结论

5

对于发病72小时内的颅内外大动脉粥样硬化病因的急性轻型缺血性卒中或高危TIA患者,即刻启动强化他汀治疗在降低90天新发卒中风险方面并不优于延迟3天强化他汀治疗,但可能改善神经功能结局,且不增加中重度出血风险。本研究首次在大规模临床试验中证实了强化他汀治疗在卒中后急性期的脑细胞保护作用,为临床实践中缺血性卒中后的强化他汀启动时间选择提供了重要的高级别循证医学证据支持。

参考文献:

1. Gao Y, Jiang L, Pan Y, Chen W, Jing J, Wang C, Johnston SC, Amarenco P, Bath PM, Yang Y, Wang T, Han S, Meng X, Lin J, Zhao X, Liu L, Zhao J, Li Y, Zang Y, Zhang S, Yang H, Yang J, Wang Y, Li D, Wang Y, Liu D, Kang G, Wang Y, Wang Y; INSPIRES Investigators. Immediate- or Delayed-Intensive Statin in Acute Cerebral Ischemia: The INSPIRES Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2024 May 28. doi: 10.1001/jamaneurol.2024.1433

2. Gao Y, Pan Y, Han S, Chen W, Jing J, Wang C, Yang Y, Wang T, Meng X, Zhao X, Liu L, Li H, Johnston SC, Amarenco P, Bath PM, Wang Y, Wang Y; INSPIRES Investigators. Rationale and design of a randomised double-blind 2×2 factorial trial comparing the effect of a 3-month intensive statin and antiplatelet therapy for patients with acute mild ischaemic stroke or high-risk TIA with intracranial or extracranial atherosclerosis (INSPIRES). Stroke Vasc Neurol. 2023 Jun; 8(3): 249-258.

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(来源:《国际循环》编辑部)

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