AB-506，是一种乙肝病毒（HBV）衣壳抑制剂创新药物，已经在第1期临床试验中因肝脏毒性而终止开发。最近，研究人员把AB-506第1期试验完整数据披露出来，并发布在 Hepatology Communications 上。

乙肝新药衣壳抑制剂AB-506，因肝毒性终止开发，1期完整数据发布

研究人员介绍，HBV的衣壳组装步骤，是HBV生命周期中必不可少的一步，是发现和开发抗HBV药物的有效靶点，衣壳组装包括招募与病毒聚合酶和前基因组RNA（pgRNA）模板启动复合物相关的核心蛋白二聚体，然后通过pgRNA的反转录合成HBV基因组松弛环DNA（rcDNA），导致完全被包衣的感染性病毒粒子分泌到血液中。

除了在形成病毒衣壳结构中起作用外，核心蛋白已被证明与共价闭合环状DNA（cccDNA）相互作用并调节病毒转录破坏pgRNA包覆的小分子，也被称为衣壳抑制剂（CIs），这类新型化合物在临床试验中与慢性乙肝受试者的HBVDNA和HBVRNA的水平显著减少有关。

AB-506是一种口服生物有效的小分子 HBV CI。AB-506通过加速衣壳错误组装以形成完整的空衣壳，来阻止HBV-pgRNA的被包衣，减少rcDNA的产生，并在包括HBV感染的原代人肝细胞在内的HBV细胞培养模型中阻止新的cccDNA形成，可能通过抑制衣壳脱衣步骤进而抑制HBV复制。

在HBV感染的临床前水动力注射小鼠模型中，口服AB-506产生了深远且剂量依赖性的抗病毒作用，在治疗7天后，小鼠血清HBVDNA减少高达 3.0 log10。AB-506对所有HBV基因型都有活性，它的抗病毒效力在细胞培养系统中对核苷类耐药变体依然能够保持活性，基于其非临床毒理学研究结果，支持在人体受试者中启动临床试验。

在 Hepatology Communications 上，研究人员更新了AB-506在两个第1期人体试验中的安全性、药代动力学（PK）和抗病毒活性，即在健康受试者（HS）和慢性乙肝受试者（CHB）中的 1a/1b期单次和多次剂量（MD）研究，以及在亚洲人和高加索HS中随访的1期28天MD安全性研究数据。

AB-506-001研究是一项 1a/1b期单次和MD研究，针对HS和CHB。AB-506在单次给药和每日给药10天后，健康受试者对AB-506具有良好的耐受性。在慢乙肝受试者中，每日给药28天后，观察到HBVDNA和RNA水平显著的剂量依赖性下降（分别在400和160mg剂量下，DNA平均下降 2.8 log10 和 2.1 log10 IU/ml）。

然而，在CHB部分的第21天或之后研究中，在4名亚洲CHB中观察到肝转移酶升高，但没有伴随胆红素升高，导致AB-506过早停用，尽管在发作时HBVDNA持续下降到 >2.0 log10 IU/ml。AB-506的肝毒性潜在机制尚未被确定，由于之前描述的肝毒性结果，AB-506的开发被终止，下一代HBV衣壳抑制剂正在用不同化学类型进行评估，以降低肝毒性风险和提高抗病毒活性，包括对已有耐药核心蛋白变体的抗病毒活性。以下是AB-506第1期试验有关安全性与抗病毒活性具体试验数据：

AB-506-001研究安全性方面：在第1和第2部分的健康受试者中，未出现死亡、严重和3级或4级不良事件，也没有安全相关停药。在所有接受AB-506单剂量水平下的受试者，有30名治疗紧急不良事件（TEAE），其中6名（20%）被评估为与AB-506相关。除1名外，其余均为1级/轻度TEAE，1名为2级/中度TEAE。最常见TEAE是头痛（n=3次，10%），没有其他TEAE发生超过一次。未观察到声发射频率或严重程度的剂量相关趋势。第2部分中，接受 400mg AB-506的10名受试者中，有7名TEAE，没有一名被评估与AB-506有关，所有TEAE都是1级/轻度。

第3部分中，在两种剂量下均未观察到CHB的死亡或严重不良事件。3名因两种剂量水平的TEAE而停用AB-506。在D队列（400mg）中，2名受试者在第24天和第25天出现4级转氨酶升高，符合研究停止规则，均完全解决。在E队列中（160mg），1名因短暂1级/轻度皮疹在第27天自行停用AB-506。在每个剂量下，70%-80%的受试者中观察到TEAE。除短暂2-4级ALT或AST升高外，两组中有5名(n = 2在400mg时，n = 3在160mg时)，大多数为1级AE，1名为疲劳的2级AE。

AB-506-003研究安全性方面：无HS死亡、但有2名SAEs（转氨酶升高）在亚洲受试者中，导致所有受试者停止研究和早期终止研究药物给药（2名SAEs已完全解决）。另外，1名受试者因第10天出现TEAE（2级皮疹）而停止试验。

抗病毒活性方面：在治疗结束的第28天（EOT），HBVDNA平均下降呈剂量依赖性，160mg AB-506剂量组较基线下降 2.1 log10 IU/ml，400mg剂量组下降 2.8 log10 IU/ml（不包括2名因ALT升高而早期停用的受试者）。AB-506在乙肝e抗原阳性和阴性受试者中的反应相似。1名接受160mg的受试者，由于在基线时存在 I105T变体而没有反应。在停止治疗后，所有受试者的HBVDNA都恢复到前处理值，只有1名在AB-506早期停药后开始服用替诺福韦艾拉酚胺。在基线检测到HBVRNA的受试者中（多数为乙肝e抗原阳性），所有受试者都经历了至少 2.0-log10 copies/ml 的下降或在28天/EOT时达到了<定量下限(LLOQ)水平。

小番健康结语：综合研究人员对AB-506开展的两个1期试验安全性和有效性数据，大体结论是：AB-506是一种有效的泛基因型小分子HBV衣壳抑制剂，机制上，它可以抑制HBV前基因组RNA的包封，已经在健康受试者和慢乙肝受试者的两个随机、双盲1期试验中评价AB-506的安全性、PK和抗病毒活性，其中：

对健康受试者进行了单剂量上升和多剂量AB-506或安慰剂（30-1000mg或400mg，每日给药连续10天）的评估。对慢乙肝受试者分别进行了AB-506（分别以160mg或400mg）或安慰剂进行28天评估，在第28天时，160mg 和 400mg AB-506的平均HBVDNA相较基线下降分别为 2.1 log10 IU/ml 和 2.8 log10 IU/ml；

有 4名 慢性乙肝受试者（都是亚洲人），在HBVDNA下降时出现了4级ALT升高；三个事件导致治疗中断。在第2项随访研究中，2名亚洲健康受试者发生了严重羊膜变性事件而导致治疗和研究终止。核心结论是，AB-506的结果可以使平均HBVDNA下降 >2 log10，但在4名亚洲CHB中观察到短暂但严重的ALT耀斑。在健康受试者随访中，又有2名亚洲健康受试者出现了4级耀斑，这也提示AB-506肝毒性导致的ALT升高。基于这些1期数据，AB-506的临床开发计划被终止。