一，肾细胞癌的治疗现状

肾细胞癌是一种泌尿系统高致死性肿瘤，约有65%的患者为局限性肾细胞癌，可通过手术切除根治，但对于转移性肾细胞癌，因有多处转移病灶（或较小难以发现），无法手术治愈，就要全身治疗。

我国肾细胞癌全球发病率最高，且与年龄成正比，20年，我国有7.6万的肾细胞癌患者，25年我国将会有8.4万人，亟需新药的上市。该病发病隐匿，绝大多数患者确诊时已处于晚期，无法手术，因此晚期肾细胞癌的主要治疗手段还是全身治疗。但全身治疗又有如下几个特点：

①绝大多数患者对放化疗的反应不佳，故治疗肾细胞癌的研究多针对免疫治疗和靶向治疗;

②已获批的免疫治疗主要为细胞因子治疗药物，该类药物毒副作用较强，限制了临床应用;

③靶向治疗药物具有高选择性、毒副作用较小，近十年发展迅速。肾细胞癌药物的研究和使用多集中在靶向药物。

二，肾细胞癌治疗的新选择-----替沃扎尼

替沃扎尼是一种口服的靶向抑制剂，能够针对肿瘤特异性血管内皮生长因子受体的异常增生，达到阻断血管生成以抑制肿瘤生长的作用。由于其高度特异性和亲和力，替沃扎尼比传统的化疗和放疗更加有效。在一些临床试验中，替沃扎尼被证明可有效抑制转移性肾细胞癌的生长和进展。

针对晚期——晚期肾细胞癌的五年生存率仅约20%，而接受替沃扎尼治疗的患者无进展生存可延长至5.6个月，显著延缓了疾病进展的速度，其安全性与索拉非尼相似，耐受性较好。

针对早期——早期肾细胞癌患者的5年生存率高达95%以上，换言之，早发现，早治疗，活得久。因未经过治疗的大多数肾细胞癌患者多处于早期，而替沃扎尼在未经治疗的肾细胞癌中也“大显身手”，研究显示，接受替沃扎尼治疗的初治肾细胞癌患者，无进展生存甚至可长达23个月，这意味着不论在早期还是晚期肾细胞癌患者中，替沃扎尼的疗效都十分可观，为肾细胞癌患者提供了一种新的治疗选择。

三，替沃扎尼临床试验数据

1，替沃扎尼与索拉非尼的临床对比

一项随机开放标签、多中心临床试验，比较替沃扎尼与索拉非尼在治疗复发或难治性晚期肾癌患者中的疗效，这些患者接受过两种或三种先前的全身治疗，包括至少一种索拉非尼或替沃扎尼以外的VEGFR激酶抑制剂治疗。患者被随机分配接受替沃扎尼1.34 mg口服，每天一次，连续21天，停药7天，每28天一个疗程。另一组患者接受索拉非尼 400 mg治疗，每天两次口服，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

此次临床试验的主要终点是对比两组患者的无进展生存期，总生存期和客观反应率，结果如下：

①替沃扎尼组的无进展生存期为5.6个月，而索拉非尼组只有3.9个月。

②替沃扎尼组的总生存期总生存期为19.2个月，而索拉非尼组只有16.4个月。

③替沃扎尼组的客观反应率为18%，而索拉非尼组只有8%。

2,晚期肾癌替沃扎尼无进展生存比索拉非尼长1.7个月

2020年发表在《柳叶刀杂志》上的一项多中心、随机对照的III期临床试验，比较了替沃扎尼和索拉非尼三线或四线治疗(多线治疗患者多处于晚期)转移性肾细胞癌的疗效和安全性，研究共纳入了350例患者，主要终点是无进展生存期。

《柳叶刀杂志》图

①疗效结果

中位无进展生存期：替沃扎尼的中位无进展生存期为5.6个月，显著长于索拉非尼的3.9个月。

②替沃扎尼和索拉非尼不良反应发生率对比：

最常见的3-4级不良事件为高血压，替沃扎尼高血压的发生率稍高于索拉非尼，两组发生率分别为20%和14%。

严重不良事件：接受替沃扎尼治疗的患者，严重不良事件的发生率为11%(19例)，有10%(17例)的患者接受索拉非尼治疗出现严重不良事件。

3,真实世界研究：替沃扎尼一线治疗肾癌，部分患者近两年疾病未进展

不仅在晚期转移肾细胞癌的治疗中，替沃扎尼表现出良好的疗效，在未经过治疗的肾细胞癌患者中，替沃扎尼的疗效也十分可观。

2022年泌尿生殖系统肿瘤研讨会上，公布了替沃扎尼一线治疗转移性肾细胞癌的真实世界研究数据，结果显示，约30%的患者出现缓解(均为部分缓解)，近四成患者病情趋于稳定，预后较好的患者（早期肾细胞癌）中位PFS甚至长达23个月，疾病未发生进展，仅有14%的患者出现3级AE(中重度)，疲劳(42%)是最常见的AE，未发生治疗相关的死亡。

2022年泌尿生殖系统肿瘤研讨会展示图

此项真实世界研究和临床试验结果基本一致，证实了替沃扎尼作为转移性肾细胞癌的一线治疗具有可行性，且患者耐受性较好。受这项真实世界研究的影响，引发了新一轮肾细胞癌治疗的思考，目前，其他替沃扎尼一线治疗转移性肾细胞癌的研究正在紧锣密鼓的筹备中。

四，关于替沃扎尼的不良反应及处理措施

1,不良反应及应对措施

①高血压和高血压危象:45%接受替沃扎尼治疗的患者发生高血压，22%的事件>3级。高血压发病的中位时间为2周（范围：0-192周），高血压危象的发生率为0.8%。一名患者（0.1%）在服用过量替沃扎尼后死于高血压急症。尚未对收缩压>150 mmHg或舒张压>100 mmHg的患者进行替沃扎尼相关的临床研究。

应对措施：患者在使用替沃扎尼治疗前应注意控制血压，治疗2周后监测血压，之后至少每月监测一次。如果治疗期间出现高血压，应进行降压治疗；如果在使用了抗高血压药物后仍然持续性高血压，此时应减少替沃扎尼的使用剂量；如果在进行了降压治疗或减少剂量后，患者仍然发生严重且持续性高血压，那么停用替沃扎尼。

②心力衰竭:接受替沃扎尼治疗的患者心力衰竭发生率为1.6%，该不良事件≥3级的发生率为1%，0.6%的事件是致命的。

应对措施：在整个治疗过程中，应定期监测患者的心力衰竭症状。如果发生心衰事件，可能需要中断、减少剂量或永久停用替沃扎尼。

③心脏缺血和动脉血栓栓塞事件:接受替沃扎尼治疗的患者心脏缺血发生率为3.2%，1.5%的事件>3级，0.4%的事件是致命的。有2%的患者发生动脉血栓栓塞事件，包括缺血性卒中死亡（0.1%）。

应对措施：治疗期间应对有这些事件风险或有这些事件病史（如心肌梗死和中风）的患者进行密切监测。对于出现任何严重或危及生命的动脉血栓栓塞事件的患者，停用替沃扎尼。

④静脉血栓栓塞事件:静脉血栓栓塞事件的发生率为2.4%，包括死亡（0.3%）。

应对措施：治疗期间应对存在这些事件风险或有这些事件病史的患者进行密切监测。对于出现任何严重或危及生命的静脉血栓栓塞事件的患者，停用替沃扎尼。

⑤出血性事件:在接受替沃扎尼达治疗的患者中，11%发生出血事件，包括死亡（0.2%）。

应对措施：应对在治疗期间有出血风险或有出血史的患者进行密切监测。对发生严重或危及生命的出血事件的患者停用替沃扎尼。

⑥蛋白尿:接受替沃扎尼治疗后，8%的患者出现蛋白尿，2%的事件等级为3级。在发生蛋白尿的患者中，3/81（3.7%）在治疗期间并发或迟发急性肾损伤。

应对措施：在开始使用替沃扎尼治疗前以及整个治疗过程中应定期监测患者的蛋白尿。对于出现中重度蛋白尿的患者，减少剂量或中断治疗。肾病综合征患者停止服用替沃扎尼。

⑦甲状腺功能障碍:接受替沃扎尼治疗后患者的甲状腺功能障碍事件发生率为11%，3级或4级事件发生率为0.3%。8%的患者出现甲状腺功能减退，1%的患者出现甲状腺功能亢进。

应对措施：在开始使用替沃扎尼治疗之前以及整个治疗过程中应定期监测甲状腺功能。

⑧伤口愈合受损的风险:在接受抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的药物治疗（如替沃扎尼）的患者中，伤口的愈合能力可能会受损，有可能对伤口愈合产生不利影响。

应对措施：手术前至少24天内不要使用替沃扎尼；大手术后至少2周内，在伤口充分愈合之前，不要给药替沃扎尼。

⑨可逆性后白质脑病综合征:这是一种通过MRI诊断的皮质下血管源性水肿综合征，可发生在接受替沃扎尼治疗的患者中。如果出现癫痫、头痛、视觉障碍、困惑或精神功能改变等症状，应评估是否患上可逆性后白质脑病综合征。一旦确定，应停用替沃扎尼。

2.注意事项

①胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及作用机制，孕妇服用替沃扎尼会对胎儿造成伤害。在胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间向怀孕动物给药替沃扎尼会导致母体毒性、胎儿畸形和胚胎-胎儿死亡。

因此使用前应告知孕妇对胎儿的潜在风险；建议有生育潜力的女性在接受替沃扎尼治疗期间以及最后一次给药后一个月内采取有效的避孕措施；建议有生育潜力的女性伴侣的男性在治疗期间以及最后一次给药后一个月内采取有效的避孕措施。

②对柠檬黄的过敏反应

替沃扎尼0.89 mg剂型的胶囊使用FD&C黄色5号（柠檬黄）作为印记墨水，可能会在某些易感患者中引发过敏性反应（包括支气管哮喘）。在普通人群中，FD&C黄色5号（柠檬黄）敏感性的总发病率较低，但这一反应在对阿司匹林过敏的患者中比较常见。

3.特殊人群的使用

①孕期：根据动物研究结果及其作用机制，孕妇服用替沃扎尼会对胎儿造成伤害。在胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间向怀孕动物给药替沃扎尼会导致母体毒性、胎儿畸形和胚胎死亡。因此使用前应告知孕妇对胎儿的潜在风险。

②老年患者：在接受替沃扎尼治疗的1008例晚期肾细胞癌患者中，29%的患者年龄≥65岁，4%的患者年龄≥75岁。在年龄≥65岁的患者与年龄< 65岁的患者之间未观察到安全性的总体差异。

③肾损伤患者：不建议对轻度至重度肾损害（肌酐清除率15-89）患者进行剂量调整；目前尚未确定终末期肾病患者的推荐剂量。

④肝损伤患者：对于轻度肝损伤患者，不建议调整剂量；中度肝损伤患者接受替沃扎尼给药时，应减少使用剂量；尚未确定替沃扎尼在重度肝损伤患者中的推荐剂量

五，替沃扎尼目前的价格及上市情况

替沃扎尼属于新药，目前还没有在国内上市，所以无论你有多少钱，在国内是用不上的，不过现在国内也正在进行上市前的相关工作。很多粉丝找【医有我伴】问有没有仿制版的上市，很高兴的告诉大家，老挝孟加拉等国家已经顺利通过了替沃扎尼的仿制药上市， 为很大一部分出现耐药或是治疗瓶颈期的患者带来了福音。大家都知道原研药的研发要投入大量资金，所以这个药在美国的价格也是不菲，仿制药未来会成为绝大部分人的选择。（有任何问题可以后台踢我）

替沃扎尼孟加拉珠峰

六，替沃扎尼用法用量与剂量调整（干货）

1、推荐用量

替沃扎尼的推荐剂量为1.34 mg，每日一次，治疗21天，然后停止治疗7天，为期28天。治疗一直持续到疾病进展或出现不可耐受的毒性。替沃扎尼可以随食物一起或不随食物一起服用，胶囊不可以打开。如果错过一剂，应在下一个计划时间服用下一剂，不能同时服用两剂。

2、针对不良反应的剂量调整

如果出现腹泻、恶心或呕吐等症状，可通过中断剂量或减少剂量进行管理；

剂量的调整：治疗的21天剂量减少为0.89 mg，然后停止治疗7天，为期28天。

3、针对中度肝损伤患者的剂量调整

对于中度肝损伤患者，将替沃扎尼的剂量减少至0.89 mg，每天口服一次，持续21天，然后停止治疗7天，为期28天。

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