乙肝病毒（HBV）影响着全球许多人，也是导致肝硬化（LC）、肝细胞癌（HCC）的重要原因之一。核苷（酸）类似物（NUCs）主要以口服途径，在过往的临床试验证明不良反应很少，但它的作用机制一般是无法实现当前HBV领域的迫切需求，即乙肝表面抗原（HBsAg）和抗HBs血清转换，即功能性治愈的。

乙肝抗原相关抑制剂研发，简介新型药物作用机制，包含RNAi及NAPs

NA的优势是其机制能够抑制HBVDNA，以及其给药便利性，开发乙肝领域创新药物更侧重于作用机制有别于NUCs，更注重针对抑制HBsAg水平研发的新型直接作用抗病毒药物（DAA）。

另外，一些新的NUCs疗法也会导致不良事件发生，因此，都会集中在以实现功能性治愈HBV的方向，确定新靶点以及新分子进而开发新药。开发药物之前，科研人员先必须充分地了解HBV生命周期完整复制步骤，从目前乙肝全球新药最新的开发进展来看，最理想的方法是通过组合疗法，即针对HBV生命周期不同步骤研发的化合物之间的联合使用，有希望实现功能性治愈，这已经在近几年的药物开发数据可以直观看到。

例如，病毒进入抑制剂、衣壳组装调节剂、RNAi、表面抗原抑制剂、toll样受体激动剂、治疗性疫苗等等，都是靶向HBV生命周期中的不同步骤，这些新治疗靶点产生的化合物之间组合使用，正在进行临床研究评估组合的安全性与有效性。

之前，小番健康已经介绍，研发乙肝病毒新药物主要是三大方向，即抑制HBV复制、抑制HBV抗原和新型免疫调节剂类药物。能够直接地影响乙肝表面抗原水平的在研乙肝新药，应该说是比当前核苷类前沿许多，我们姑且把它们称为影响HBV抗原的抑制剂，主要包括病毒进入抑制剂、RNA干扰（siRNA和ASO）以及乙肝表面抗原释放抑制剂等。

进入抑制剂的乙肝新药开发数据，近几年来已经公布在各大药企和学术期刊上。这一类新型HBV化合物的研发特点主要是以皮下给药，通过阻断乙肝病毒用于进入肝细胞的钠-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）受体来发挥作用。

小干扰RNA（siRNA），这些新型HBV化合物在细胞质中通过与互补的病毒mRNA结合，触发其消除来发挥作用。反义寡核苷酸（ASO），这些新型HBV化合物是以所有HBVRNA为目标，通过RNase H1在细胞核与细胞质中诱发HBVRNA的裂解。表面抗原抑制剂，最常见的是核酸聚合物（NAPs），它们的作用机制是阻断乙肝表面抗原从肝细胞中释放，增强宿主介导的HBV清除机制。

现在全球各大药厂都有研发以上新作用机制的乙肝创新药物，这些新型化合物主要是针对乙肝表面抗原的，因此，我们也可以把它们归类到乙肝病毒抗原的抑制剂，它们有通过干扰负责病毒进入途径、病毒颗粒和抗原的产生和影响病毒组装的不同作用机制来发挥作用。

RNA干扰，最常见的是siRNA和ASO，之前也提到，它们之间机制十分相似的，这大类化合物是以乙肝病毒的RNA作为目标，进而阻断抗原的产生。