JNJ-3989（JNJ-73763989）是一种研究阶段siRNA，在AASLD2022大会上，研究人员介绍了一项使用JNJ-3989的四联疗法2期临床试验进展，即siRNA JNJ-73763989、衣壳组装调节剂JNJ- 56136379、核苷（酸）类似物（NA）和聚乙二醇化干扰素α -2a (PEGIFN- α2a)治疗慢乙肝受试者（CHB）的有效性和安全性：PENGUIN 2期临床试验第24周结果。

乙肝在研新药JNJ-3989，联合JNJ-6379+核苷类+干扰素，2期W24结果

这是一项开放标签、单臂、多中心PENGUIN研究（临床试验编号：NCT04667104），评价了JNJ-3989、JNJ-6379、NA和PegIFN-α2a治疗病毒抑制（VS）、乙肝e抗原阳性（HBeAg+）或乙肝表面抗原（HBsAg）>100 IU/ml的慢性乙肝受试者的有效性和安全性。在AASLD2022大会上，研究人员介绍了该研究截至治疗结束（第24周[W24]）的结果。

接受NA的受试者接受JNJ-3989和JNJ-6379（部分受试者因方案修改而未开始/中止治疗），为期24周，在治疗的最后12周加入PegIFN-α2a。主要终点是在W24时，HBsAg从基线（BL）下降到 2 log 10 IU/ml 的受试者比例。还评估了病毒标志物从BL的变化以及在W24达到NA停止标准（HBsAg<10 IU/mL，HBeAg-，HBV DNA<定量下限[LLOQ]，以及丙氨酸转氨酶<3Ã-正常上限）的受试者比例。

共有48名，包括乙肝e抗原阳性（n=11）和乙肝e抗原阴性（n=37）的病毒抑制慢乙肝受试者被纳入研究。研究结果表明，有效性方面：31名（64.6%）受试者在W24时，达到了HBsAg降低的主要终点，即 2 log 10 IU/mL，1名（2.1%）受试者达到了血清清除（HBsAg <0.05 IU/mL）。

JNJ- 3989±JNJ-6379+NA，导致HBsAg从BL（3.27 [0.09] log10 IU/mL）的平均（SE）变化，在W12时为 -1.43（0.07）log 10 IU/mL，W24时为 -2.18（0.08）log 10 IU/mL（可见上图）。

44名（91.7%）和23名（47.9%）受试者，在W24时的HBsAg分别<100和<10 IU/mL。对于乙肝e抗原阳性受试者，在W12时 HBeAg的平均（SE）变化为-0.68（0.09）log 10 IU/ml，在W24时为 -0.72（0.11）log 10 IU/ml。在11名乙肝e抗原阳性受试者中，4名（36.4%）和3名（27.3%）分别在W12和W24达到e抗原的血清清除。

在W24，15名（31.3%）受试者达到了预定的NA停止标准。在所有未达到NA标准的受试者中，76.0%未能达到HBsAg<10 IU/mL；在乙肝e抗原阳性受试者中，错过e抗原血清清除时主要原因（72.7%）。

安全性方面：本研究截至W24结果所有疗法，都具有良好的安全性和耐受性；从W12到W24的不良事件（AEs）和实验室异常与PegIFN-α2a的已知安全性相符。没有严重的AEs，只有1例AE（4级中性粒细胞减少）导致PegIFN-α2a的停用。

该研究结论：在PENGUIN中，将JNJ- 3989±JNJ-6379和PegIFN-α2a加入NA，总体上是安全和耐受性良好的，并导致HBsAg深度下降，在W24时 HBsAg<100 IU/ml 的受试者比例很高。研究人员表示，该方案中PegIFN-α2a的额外抗病毒作用需要进一步评估。

小番健康结语：以上是在今年AASLD2022大会上，研究人员发表的第三份与JNJ-3989有关的最新2期试验数据，该研究由新西兰奥克兰市医院肝移植科的Edward Gane教授等临床医生和Janssen公司等研究人员共同完成。

JNJ-3989由靶向HBsAg和HBx蛋白开放阅读框的两个小干扰RNA（siRNA）组成，是一种双触发siRNA分子。该候选药物采用的是RNAi沉默基因技术，该技术是美国两位科学家克雷格·梅洛(Craig C. Mello)和安德鲁·法尔(Andrew Z. Fire)做出的贡献。

简单地讲，这项技术可以抑制某些基因表达，特别是可以使一些致病基因沉默，因而已被全球广泛应用。通过RNA干扰技术，对特定的目标基因进行沉默，也正被用于乙肝创新药研发。JNJ-3989的机制是沉默来自cccDNA与整合DNA的所有mRNA。