ALG-125755是一种在研GalNAc偶联小干扰RNA（siRNA），由临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）自主研发，正用于治疗慢性乙型肝炎的临床开发。本届亚肝会上，研究人员除了介绍ALG-125755第1期临床试验初步安全性结果外，在另一份进展本研究中介绍了它在AAV-HBV小鼠模型中的数据。

乙肝在研新药ALG-125755，非临床持久降HBsAg，无显著脱靶肝毒性

ALG-125755在各种基于HBV细胞的体外试验和AAV-HBV小鼠模型的体内试验中被分析，以确定其药理活性。体外RNAseq与基于质粒的miRNA检测被用来选择一个具有最小脱靶率的小干扰RNA（siRNA）。

在HepG2.2.15和HEK293中，评估了基于线下生物信息学分析可能的脱靶点。在AAV-HBV小鼠模型中采用皮下注射给药ALG-125755，单次剂量为10毫克/千克，双周（Q2W）六次剂量为1.5毫克/千克和5毫克/千克或每月三次剂量。

对大鼠和猴子的单剂量药代动力学（PK）研究，是以5-15毫克/千克的剂量皮下注射（SC）进行的。在人源性肝脏PhoenixBio（PXB）小鼠中，以10毫克/千克和50毫克/千克/剂量SC，在第1天、第22天、第29天、第36天和第43天给药，进行耐受性和PK分析。对PXB小鼠进行了体重变化、每周两次ALT/人ALT和每周白蛋白监测。

结果表明，ALG-125755靶向HBV基因组中高度保守的小HBsAg开放阅读框区域。该序列与HBV基因型A-J的同源性≥99%，在28个临床序列（A-J）中对HBsAg的释放具有有效抑制作用。ALG-125755在抑制HepG2.2.15与HBV感染PHH中的HBsAg释放方面，表现出的EC50分别为 11.67 pM 和 9.17 pM。

RNAseq分析显示，在10nM时，没有任何途径受到影响，比EC50高1000倍。基于质粒的脱靶分析显示，ALG-125755的反义和有义链在10nM以下没有miRNA影响。在HepG2.2.15和HEK293人类细胞系中，通过硅学生物信息学分析预测的与ALG-125755反义链有3个错配的两个潜在脱靶基因在体外没有被ALG-125755下调。

在AAV-HBV小鼠中使用ALG-125755的6x5毫克/千克 Q2W剂量后不久，乙肝表面抗原水平最低值达到 -2.8 log 10 IU/ml。经过98天的随访，乙肝表面抗原的降低值仍然保持在 -2.3 log 10 IU/ml。肝脏Northern印迹显示，ALG-125755通过HBVRNA降解降低乙肝表面抗原的水平。

根据使用群体PK和PK/PD Imax模型分析，预测达到99%（EC99）和99.9%（EC99.9）HBsAg抑制的肝脏总寡核苷酸Cavg分别为 6.1μg/g 和 16.7μg/g。在大鼠和猴子中，ALG-125755的肝脏暴露量很高，大鼠的半衰期为6.8天，猴子的半衰期为26.4天，这一动物实验结果支持ALG-125755在人体临床试验中可以以每月给药或更少的给药次数。

ALG-125755在PXB小鼠模型中具有良好的耐受性，在任何剂量下体重、总ALT/人ALT或人白蛋白都没有明显变化，而且肝脏寡核苷酸浓度很高。综上所述，研究人员给出该非临床研究结论是：ALG-125755表现出良好的临床前药理学、药代动力学和安全性，并已经推进至用于功能性治愈慢性乙肝的临床开发。

小番健康结语：这份在本届亚肝会发布的非临床前动物实验数据，总体可以归纳为：研究人员在AAV-HBV小鼠模型中使用了靶向HBV并含有新型稳定化学物质的一种GalNAc-siRNA ALG-125755，结果表明它能够持久地减少小鼠的乙肝表面抗原水平，并在人源化肝脏小鼠中没有显著脱靶肝脏毒性。

目前，ALG-125755已进入1期试验第二部分对CHB评估研究药物的有效性和安全性。以上是研究人员在本届亚肝会上带来的第二份进展，即ALG-125755非临床数据。