1859年（清咸丰九年） 3月，离开天京在外单独作战的太平天国翼王石达开带领数十万太平军由江西大举进入湖南， 入湘后势如破竹，连克数个州县，“人马行六昼夜不绝，湖南大震”。

湖南巡抚骆秉章将战守之事悉数委托给麾下首席幕僚（师爷）左宗棠，左氏当仁不让，连忙调兵遣将，在一个月内凑齐4万兵马，巩固了湖南的防守。5月7日，石达开挥军围攻宝庆（今湖南邵阳市），6月太平军大股人马陆续抵达，形成大合围之势，连营百里，旌旗蔽日，号称30万大军，声势骇人。

形势十分危殆，鉴于清军将领互不统属、互不相让、行动无法统一，左宗棠向骆秉章请求亲赴前线，以协调指挥各军配合作战。骆秉章对左师爷甚为依赖，以左右无人为由，坚决不同意左氏之请。

彼时，湖北巡抚胡林翼遣李续宜率5000将士自鄂回湘救援，于是议定由李续宜赶赴宝庆督率各军。7月下旬，清军和太平军在宝庆外围展开多次激战，太平军屡屡受挫，伤亡多达万余人，西、北两面的阵地全部丢失。

8月13日，清军兵分三路大举出击，与太平军展开血战。太平军力战不支，好几位将领阵亡，士卒死伤更为惨烈，尸横遍野，血浸红壤，纵使骁勇善战的石达开，此时竟也有些支撑不住了。翌日，石达开兵分两路撤围南下，经东安（今永州市东安县）辗转进入广西境内，宝庆之围得以破解。

石达开围攻宝庆时，实际上指挥湘军与太平军作战的就是还未入仕的师爷左宗棠。宝庆解围后，湖南官员和湘军、绿营将领皆看左宗棠的眼色行事，对他奉若神明，不敢稍违。

通过缜密的战场谋划，左宗棠内清四境的目的算是达到了，但他二次出山并非只为了保卫湖湘老家，从辅佐章亮基开始，自诩“非百里之才”的他就以“剿灭贼匪”为己任。随着太平军离境东下和四邻会党武装活动的日渐频繁，他又和密友郭嵩焘、郭昆焘兄弟合力订下出省“剿贼” 计划。在左宗棠等人的筹划下，湖南集全省之力，大力支援曾国藩率领的东征江南湘军外，又屡次派军援鄂、援赣、援桂、援粤、援黔，不断出人出资，竭力援助这五省的“剿灭发匪” 大业。

1854年（咸丰4年），曾国藩奉命率刚编练而成的湘军东征，于当年8月进入湖北， 与太平军西征部队作战。1855年2月，湖广总督杨霈兵败黄州（今湖北黄冈），鄂军几遭灭顶之灾，湖北告急。

左宗棠在征得骆秉章同意后，派猛将鲍超、王明山招募1000多名水勇，配126艘大小战船以及若干火炮、枪械、粮食，顺流驶往湖北。5月，又命水师大将杨载福（即杨岳斌） 招募水军，督造战船，驰援湖北。7月，又增派刘腾鸿、杨虎臣率1000名湘勇北上援鄂。1856年（咸丰6年）4月，派江忠源之弟江忠济率千余楚勇（新宁勇）赶赴湖北通城。7月，嘱托因故离开曾国藩的王錱率旧部加上新募兵勇3000人增援湖北。12月19日，湘军水陆师发起进攻，一举克复武昌、汉阳，太平军水陆伤亡惨重，驻泊于汉水码头的无数战船成为湘军战利品。

不久，在湘军的大举反攻下，太平军暂时退出湖北，长江中上游的战略要地均为湘军控制。此外，在左氏的主持下，湘军还分兵支援江西、广西、广东、贵州，镇压各省会党起义，与太平军鏖战，不仅耗费了大量钱粮，还有千余各级将领阵亡，战死的兵丁更是难计其数。

“国士”、“楚材第一”、“绝世奇才”之誉并无拔高之嫌：有左宗棠坐镇长沙，受益于湘军左突右击浴血鏖战，从1854年至1859年，湖南相对安定，太平天国西征军和石达开的大军虽数次攻入，但在左师爷运筹帷幄下，都未能站稳脚跟。由此可见，左宗棠的军政才能之高是毋庸置疑的。

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