肺癌患者使用靶向药物，最终都会面临耐药的困境。耐药问题俨然成为他们最头疼的事情，为什么呢？
一旦患者发生靶向药耐药，治疗选择变得非常有限。以往，传统化疗是靶向治疗耐药后的主要手段，但其效果并不理想，无法满足实际需求[1]。即便是进入了免疫治疗新时代，无论是单独使用免疫疗法还是与化疗结合，都未能给患者带来明显的临床获益[2,3]。
随着新型药物的不断涌现，抗体偶联药物（ADC）的出现给患者带了新的希望。
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耐药的患者急需疗效确切的新方式出现！
图片来源：觅健
觅健平台上，有许多患者纷纷发帖询问：靶向药耐药该怎么办？
EGFR突变作为非小细胞肺癌的常见驱动基因之一，在亚洲人群中发生率高达50%[4]。因此，使用EGFR-TKI的患者群体较为庞大，本文就以EGFR阳性患者靶向药治疗后耐药为例进行解析。
我们在前面提到，患者使用EGFR-TKI耐药后的治疗手段有限的。即使免疫治疗的加入，也无法解决耐药患者的燃眉之急，主要表现为以下几方面：
• 单独使用免疫治疗，疗效低于化疗：WJOG8515L研究结果表明，患者耐药后单独使用PD-1抑制剂，患者客观缓解率的中位无进展生存期（mPFS）仅为1.7个月，不如化疗的5.6个月[2]；
• 免疫治疗联合化疗不能为患者带来明显获益：Keynote-789研究结果表明，与化疗相比，即使是免疫联合方案，也无法为患者带来mPFS和中位总生存期（mOS）的明显延长[3]：mPFS为5.6个月 vs. 5.5个月；mOS为15.9个月 vs. 14.7个月；
• 免疫治疗+抗血管生成药+化疗的“四药”联合方案，不良反应发生率高：Orient-31研究结果表明，超50%的患者发生≥3级的不良事件，安全性和耐受性不佳[5]。
因此，他们急需新的治疗方法出现。
终于，他们等来了肺癌领域的“魔法子弹”，抗体偶联药物（ADC）——TROP2 ADC（Dato-DXd/德达博妥单抗/DS-1062）。
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TROP2 ADC将肺癌患者的缓解率提高近3倍！
为什么选择靶向TROP2的ADC呢？
原来，TROP2在非小细胞肺癌中的表达率很高！研究表明，在肺腺癌中，TROP2的表达率为64%[6]；。作为非小细胞肺癌的两种分型“大户”，靶向TROP2可谓是掌握了治疗肺癌的流量密码！
因此，这也使得Dato-DXd适用于多数耐药的患者。
也正是得益于Dato-DXd结构上的优势，Dato-DXd为经治晚期非小细胞肺癌患者带来了新契机。
TROPION-Lung 01研究结果显示：
针对非鳞癌的患者，给予Dato-DXd治疗。
-无进展生存期：与化疗相比，Dato-DXd显著延长伴有基因组改变（AGA）患者的中位PFS至6.8个月（vs. 2.6个月）[7]；
-客观缓解率：与化疗相比，Dato-DXd显著改善提高患者的客观缓解率至31%（vs. 13%），提高了近3倍！更值得一提的是，Dato-DXd组有4例患者获得完全缓解（CR），而对照组没有患者实现CR[8]。
虽然总生存期（OS）的数据尚未成熟，但中期结果显示，与化疗相比，经Dato-DXd治疗后，患者的中位OS达到了13.4个月（vs. 11.4个月）。
除了疗效优势外，Dato-DXd的安全性数据也令人鼓舞。研究结果显示，Dato-DXd组≥3级不良事件、停药相关的发生率均远低于化疗组。
那ADC是否能给中国患者带来临床获益呢？
2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）上，TROPION-Lung 05研究首次发布了亚洲数据，再一次吸引了大家的眼球！
研究结果显示，经Dato-DXd治疗后，经治的总人群和EGFR突变阳性患者的客观缓解率分别达到了35.8%和43.6%。由此可见，EGFR突变患者的疗效更具优势！
此外，68例既往接受过三代EGFR-TKI治疗的EGFR敏感突变或T790M阳性患者，他们的ORR高达49.1%，能解决一半三代EGFR-TKI耐药患者的问题。
这些数据无疑给了靶向药耐药的患者十足的信心！
看到这里，不少觅友难免会好奇，这些ADC药物到底是怎么发挥作用的呢？
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与化疗和靶向治疗相比，“魔法子弹”的副作用小，杀伤力更强！
ADC药物由三部分组成：特异性抗体、连接子和毒性药物[9]。在上一篇文章中，我们也详细介绍了ADC的结构（请点击以下文章链接查看《像导弹一样精准杀伤癌细胞！这两款新药值得肺癌患者期待》）。
那么，同样含有毒性药物或特异性抗体，ADC和化疗、靶向治疗药物相比，有什么优势呢？
化疗是癌症治疗中历史悠久的一种疗法，但是存在一个死穴：不能区分恶性细胞还是正常细胞，因此在杀死癌细胞的同时也会杀死大量人体正常分裂的细胞。这就是为什么化疗对细胞生长比较旺盛的骨髓细胞、干细胞、肠胃表皮细胞等都有非常严重的副作用[10]。
而ADC虽然也含有毒性药物，但是毒性药物通过连接子紧紧地与抗体结合在一起，只有抗体“占领”肿瘤的“老巢”后，毒性药物才会被释放。因此，与化疗药物相比，ADC对正常细胞的影响较小。
靶向治疗是一种精准治疗手段，直接攻击肿瘤细胞，作用目标更明确[11]。我们时常用“锁和钥匙”来比喻靶向治疗的作用机制：肿瘤细胞的突变基因就像“锁”，靶向治疗药物就像“钥匙”，一把钥匙只能开一个锁。
因此，与靶向治疗相比，ADC药物的作用范围就更广，对细胞的杀伤力更强，甚至可以用于传统靶向药无法覆盖的靶点（如：TROP2）。
也正是因为Dato-DXd的结构优势，靶向药耐药的患者又迎来了一种新的治疗选择！
总结
如今，随着Dato-DXd相关研究结果的公布，肺癌患者终于要迎来属于自己的第一款ADC药物啦！
Dato-DXd的出现是肺癌治疗领域的一大进展，它不仅为患者提供了新的希望，也展现了ADC药物在未来肿瘤治疗中的潜力。
我们期待科学界继续在这些成果的基础上，为肺癌以及其他癌症的患者研发出更多有效的个性化治疗药物，切切实实地帮助更多患者实现更高质量的“长生存”！
参考文献
[1]李咏生,孙建国,李梦侠,重庆肺癌精准治疗协作组(CPLOG). 第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识. 中华肺部疾病杂志（电子版）,2023,16(2):145-155.
[2]Hayashi H, Sugawara S, Fukuda Y, et al. Clin Cancer Res. 2022;28(5):893-902.
[3]T.S.K.Mok, K.Nakagawa, K. Park, et al. 2022 ESMO ASIA. Abs LBA8.
[4]Pi C, Xu CR, Zhang MF, et al. EGFR mutations in early-stage and advanced-stage lung adenocarcinoma: Analysis based on large-scale data from China. Thorac Cancer. 2018;9(7):814-819.
[5]Lu S, Wu L, Jian H, et al. Lancet Respir Med. 2023;11(7):624-636.
[6]Mito R, et al. Clinical impact of TROP2 in non-small lung cancers and its correlation with abnormal p53 nuclear accumulation. Pathol Int. 2020 May;70(5):287-294.
[7]509MO-Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the randomized phase III study TROPION-Lung01 .2023 ESMO ASIA.
[8]Nicolas Girard, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Nonsquamous (NSQ) Histology in the Phase 3 TROPION-Lung01 Tria.2024 ELCC. 59P.
[9]李雨凝,苏佳琳,谭树华,罗永忠,张乐蒙. 癌症治疗中新型抗体偶联药物的研究进展. 中南大学学报（医学版）,2024,49(2):296-304.
[10]菠萝，著. 癌症·真相. 北京：清华大学出版社.
[11]肿瘤免疫治疗患者教育手册.
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