去年末提交乙肝新药临床试验申请（IND）的XTYW001（胶囊剂），已于今年2023年1月启动第1期临床试验。这是一种在研HBV核衣壳蛋白装配抑制剂，由西安新通药物研究股份有限公司（以下简称：新通药物）自主研发。

乙肝在研新药XTYW001，抑制早期和晚期步骤，1月已进1期试验

新通药物的在研乙肝新机制候选药物XTYW001，开发目标适应症为慢性乙型肝炎。新通药物近期公告中描述，慢性乙肝是由HBV感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。当前全球已获批抗病毒疗法主要有核苷（酸）类似物（NAs）以及干扰素（IFN），它们可以有效抑制乙肝病毒复制，减缓慢性HBV患者发病进程，但由于不能作用于病毒复制模板即共价闭合环状DNA（cccDNA），因而无法彻底治愈慢性乙肝。

目前，全球尚无核衣壳蛋白抑制剂获批上市。乙肝病毒的衣壳由核心蛋白装配而成，3个核心蛋白二聚体聚集为核，通过疏水作用力再与其他二聚体结合，最后得到由120个二聚体组成的二十面体衣壳蛋白。

在逆转录前，HBV逆转录酶，pgRNA需要被衣壳蛋白正确包裹。因此，基于对上述乙肝病毒生命周期其他步骤探索，通过阻断衣壳蛋白的装配，或加速衣壳蛋白降解，都会阻断衣壳装配的过程，从而影响乙肝病毒复制，而这种影响乙肝病毒复制的机制是与以往核苷类或干扰素作用机制不同的。

此外，构成核心蛋白二聚化基序及装配结构域的 N-端 149 个氨基酸残基没有人体蛋白质同源序列。因此，衣壳蛋白装配抑制剂被视为抗乙肝药物开发的新靶点。新通药物对在研HBV核衣壳蛋白装配抑制剂XTYW001的作用机制描述为：该新靶点候选药物具有抑制乙肝病毒生命周期的早期和晚期步骤的双重作用机制。已于2023年1月启动第1期临床试验。

除我国在研乙肝新药XTYW001（HBV核衣壳蛋白装配抑制剂）进1期外，新通药物还对当前全球靶向HBV生命周期更多步骤在研创新药物的作用机理和进展进行了梳理总结，包括病毒进入抑制剂大类中，在研的有我国贺普拉肽（第2期）、HH-003注射液（2期）和HH-006注射液（1期）；

病毒进入抑制剂作用机理：钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP)受体是HBV感染细胞的功能性受体，此类药物通过对肝细胞表面NTCP受体的抑制进而防止HBV进入正常肝细胞。优势：阻断新生HBVDNA感染；劣势：无法清除cccDNA和HBsAg，尚无药物获批生产。

病毒转录抑制剂/RNA 干扰(RNAi)作用机理：RNAi是一种高度特异性和有 效的转录后基因沉默方法，合成的小干扰 RNA(siRNA)通过降解mRNA来干扰特定靶基因表达。主要靶向HBV的pgRNA和mRNA水平， 干扰和破坏病毒RNA。优势：siRNA抑制了HBsAg的产生，并可能通过快速HBsAg减少和免疫耐受性分解来恢复免疫反应。劣势：主要限制是递送问题，以及不能减少cccDNA，尚无药物获批生产。涉及在研候选药物主要包括Bepirovirsen（GSK836，第3期）、VIR-2218（第2期）、JNJ-73763989注射液（第2期）、STSG-0002注射液（1b/2期）、RBD1016（第1期）、HT-101（1期）等。

核衣壳组装调节剂：分为两类，以杂芳基二丙啶为代表的 I 类CpAM增加了衣壳形成的动力学，并导致错误组装的衣壳形成，使HBV无法复制;II 类CpAM的典型特征是苯基丙烯酰胺，其加速衣壳组装并形成形态学上正常的衣壳，这些衣壳是空的，缺乏HBV pgRNA 和HBV聚合酶。优势：可大幅降低HBVDNA ， 减少 新的rcDNA的形成。劣势：停药后容易反弹，无法清除cccDNA，尚无药物获批生产。涉及在研候选药物主要包括甲磺酸莫非赛定胶囊（第3a期）、QL-007（第2期）、GST-HG141（第2期）、EDP-514（1b期）、ZM-H1505R（第2期）、KL060332（第1期）、HEC121120（1期）、HRS5091（1期）、LW-231（1期）等。

其他机制还包括乙肝表面抗原抑制剂REP2139（第2期）、LP-128（第1期）、GST-HG131（1期）和GST-HG121（1期）。新型免疫疗法类（不直接影响乙肝病毒复制，而是针对免疫系统的在研候选药物）：治疗性乙肝疫苗有我国TVAX-008（第1期）、BRII-179（2期）、VTP-300（第2期）、GSK3528869A（第2期）、HepTcell（近期2期已完成入组）、CVI-HBV-002（2期）、YS-HBV-002（今年新增临床前阶段）等。

还有许多在研新机制候选药物，比如抗PD-1抑制剂、FXR受体激动剂以及IAP拮抗剂等不一一介绍。目前，全球已经正在进行第3期临床开发的新机制乙肝创新药主要有GSK与Ionis Pharma合作开发的Bepirovirsen和我国东阳光药的甲磺酸莫非赛定胶囊。

新机制是相对于以往核苷类或干扰素的，它们各有优势和尚需解决的科研攻关问题，候选药物需经过III期临床试验评估有效性及安全性，再经审评审批后才可能上市，研究阶段均有不确定性。