ATI-2173是一款针对乙肝病毒感染在研候选者，靶点是活性位点聚合酶抑制剂核苷酸 (ASPIN)，目前正在第2期联合其他候选药物的临床开发中。接下来，我们介绍一下，ASPIN分子ATI-2173的临床1b期和2a期试验设计与主要结论。

乙肝第二代ASPIN分子候选者，简述ATI-2173，1b期及2a期设计结论

在开发ATI-2173之前，研究人员关注到克拉夫定具有快速显著调降HBVDNA的能力，而当前的核苷类似物也同样具有这种能力。研究人员在进一步研究发现克拉夫定存在安全性问题而终止，在此之后，研究人员转向提高安全性，肝靶向性更高的第二代ASPIN分子，即ATI-2173，我们也可以把它称为克拉夫定改良版。

在ANTT101研究，即使用乙肝候选者ATI-2173的1b期临床试验，这是一项在摩尔多瓦和乌克兰进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验。将未接受治疗的慢性HBV感染患者；乙肝表面抗原（HBsAg）阳性≥ 6 个月；乙肝e抗原阴性时，HBVDNA≥2,000 IU/mL；当乙肝e抗原阳性时，HBVDNA ≥20,000 IU/m，ALT和AST<5⨯ULN，作为受试者的纳入条件。

1b期结果表明，ATI-2173单药治疗28天导致持续的非治疗反应；在治疗结束时，HBVDNA检测不到的9名受试者中有1名（11%）在停止治疗24周后保持HBVDNA检测不到；ATI-2173显示病毒学复发率降低和延迟与在治疗≥1 年后停用核苷（酸）类似物（NA）和或衣壳抑制剂的受试者进行的其他研究相比。这些结果暗示了对cccDNA活性的调节能力。

ATI-2173对HBVRNA的长期抑制表明潜在的cccDNA活性：在所有使用25毫克或50毫克 ATI-2173 的受试者中，HBVRNA水平减少，治疗后4周持续减少，这一结果与对HBVDNA调降能力相似；使用ATI-2173治疗持续观察到对HBVRNA水平的减少治疗作用。

所有接受ATI-2173 25毫克或50毫克的受试者，在第4周（第4周）停止治疗时均达到 BLQ，并在第24周（第24周）停止治疗时缓慢增加到基线水平；在安慰剂组中，则未观察到HBVRNA水平的变化。

在ANTT201研究，也是一项在摩尔多瓦和乌克兰进行的随机、双盲、安慰剂对照第2a期试验。将初治HBV单一感染或HBV/HDV合并感染者；表面抗原阳性≥ 6 个月；HBV单一感染者；当e抗原阴性时，HBVDNA≥2,000 IU/mL；当e抗原阳性时，HBVDNA≥20,000 IU/mL，HBV/HDV合并感染者：HDVRNA≥500 IU/mL；非肝硬化（纤维化阶段F0-F3），作为2a期受试者的纳入条件。

这项2a期试验主要终点是观察不良事件；HBV感染受试者的乙肝病毒载量复发时间；HBV/HDV合并感染者的在治疗中HDVRNA减少情况。

2a期结果表明，ATI-2173+替诺福韦酯（TDF）与单用TDF在治疗后，HBVRNA水平均受到抑制；3个月的ATI-2173+TDF组合治疗诱导HBVRNA快速下降，这反映了HBVDNA动力学并持续1个月的停止治疗；与观察到的HBVDNA动力学不同，安慰剂+TDF组的HBVRNA水平，在停药1个月后仍然受到抑制；在停止治疗1个月时，选择ATI-2173+TDF组合的5/11名受试者HBVRNA检测不到，而安慰剂+TDF组则是 1/3。2a期试验主要目的是证明ATI-2173的安全性和疗效评价。

小番健康结语：相比第一代开发的ASPIN分子克拉夫定（Clevudine），二代ASPIN分子ATI-2173更注重在设计上将有效成分直接靶向肝脏，减少全身暴露风险，因此，ATI-2173在安全性方面和克拉夫定相比较有了明显提升。

虽然，ATI-2173的作用机理也属于一种创新，但仍然属于核苷类范畴，它已进行过联合其他老机制核苷类药物来更有效地关闭乙肝病毒聚合酶，可能导致更高功能性治愈率。1b期和2a期部分试验数据还说明，当停止ASPIN分子之后，乙肝病毒反弹缓慢，因其较强的肝靶向性优势，很少出现如第一代克拉夫定肝外暴露风险，也就是安全性方面的显著提升，避免出现克拉夫定治疗中的脱靶风险。

ATI-2173是临床阶段生物制药公司Antios Therapeutics自主研发的一款乙肝候选者，现在在做2b期联合其他药物试验中。有关ATI-2173的化学结构以及和以往核苷类作用机制细微区别，已经在以往文中科普，这里就不详细说明了。活到老学到老，希望朋友们多看内容，得到一些对药物开发有价值的启发思路，避免看个标题留言，谢谢。