强生旗下的杨森公司(Janssen Research & Development, LLC) 管道内，正有一种在研治疗性乙肝疫苗 JNJ-64300535（JNJ-0535）处在第1期临床开发阶段。在2022年欧肝年会上（EASL2022），研究人员介绍了该乙肝新型免疫疗法最近进展。

乙肝在研新药JNJ-0535，HV诱导强烈反应，CHB温和适度反应

JNJ-0535 是一种乙肝病毒（HBV）特异性治疗性DNA疫苗，通过电穿孔（EP）介导的肌肉注射给药。JNJ-0535包含2个编码HBV核心或聚合酶（pol）蛋白的质粒。在健康和慢性HBV感染（CHB）个体中，评估了功能性核心和多特异性T细胞的诱导。

首先，在人类（FIH）64300535HPB1001 研究中评估了总剂量 0.25 mg (n=6)、1 mg (n=7) 或 6 mg (n=10) JNJ-0535（包含等量的2个质粒）或安慰剂（n=7），通过 TDS-IM v2.0 与肌肉电穿孔在病毒学抑制、乙肝e抗原阴性和稳定接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗的慢性乙肝受试者中给药。

64300535HPB1003 研究在健康受试者中（HV）（n=12），评估了 6mg剂量的 JNJ-0535。在基线、接种该候选治疗性乙肝疫苗期间（3次接受疫苗后10-14天和随访期间）收集 PBMCs，使用离体IFN ELISpot和细胞内因子染色（ICS）评估T细胞对 core 和 pol 的反应。将针对上述两项研究，比较 6mg 剂量下该候选治疗性疫苗接种期的结果。

结果表明，在 6mg JNJ-0535 的 5/10 慢乙肝受试者（50%）和 11/12 健康受试者（91.7%）中，观察到对核心或 pol 的 ELISpot 反应比基线增加 ≥3 倍。健康受试者中，有6名（50%）对两种抗原均有反应，而慢乙肝受试者对两种抗原均无反应。

与慢乙肝受试者 (4.8 [4.4-10]) 相比，JNJJ-0535疫苗接种在健康受试者中 (24.4 [10.1-51])，诱导的T细胞反应的中位数（四分位差间距）最大倍数增加(24.4[10.1-51])更多。总体而言，对于 ELISpot 反应≥150 SFU/million PBMC的健康受试者和慢乙肝受试者，该候选治疗性疫苗诱导的核心特异性 CD4+T细胞具有多功能性。

多功能核心特异性 CD8+T 细胞仅在健康受试者中诱导。通过肌肉电穿孔递送（注射）的JNJ-0535疫苗后，未发现安全问题。

综上所述，研究人员给出结论是：在健康受试者中接种剂量为 6mg JNJ-0535后，在T细胞应答比例、从基线增加的倍数幅度、广度（抗原数量）和 CD4+ 和 CD8+ 核心特异性T细胞多功能性方面，都优于慢乙肝受试者。该研究结论支持这样一种假设，即慢性乙肝病毒感染会对接种该治疗性乙肝疫苗带来一些负面影响，这些负面影响主要表现为响应该疫苗应答能力方向。

小番健康结语：其实，在本研究中研究人员想要表达的核心观点并不难理解，大体可归纳的意思是：经过研究发现，这种治疗性乙肝疫苗 JNJ-0535 可以在成人健康受试者中，诱导强烈的HBV特异性 T 细胞反应，而在慢性HBV感染受试者中，则诱导了温和适度的应答反应。该1期研究登记于2018年2月末，在2022年欧肝会上，首次公布了JNJ-0535在人体中的试验数据。

JNJ-0535另有一项1期研究，已于2021年11月中旬登记，即JNJ-73763989（JNJ-3989）、JNJ-64300535（JNJ-0535）与核苷类似物在病毒学抑制的乙肝e抗原阴性慢性乙肝病毒感染受试者中的研究（临床试验编号：NCT05123599）。

该1期是一项开始不久的组合疗法，JNJ-3989是一种在研采用皮下注射的肝靶向乙肝候选药物，旨在通过核糖核酸干扰（RNAi）机制来治疗慢性HBV感染。JNJ-0535是一种编码HBV核心蛋白和聚合酶（Pol）蛋白的DNA疫苗。该治疗性疫苗，旨在诱导慢性乙肝受试者对HBV抗原的T细胞特异性免疫反应。本研究使用到核苷类药物，包括恩替卡韦或富马酸替诺福韦艾拉酚胺。

该1期研究将评估 JNJ-3989+核苷类+JNJ-0535 的 24周（第1天至第24周）组合疗法的疗效、安全性和耐受性。简单的讲，这是一个三联疗法，RNAi+NA+新型免疫疗法之间的组合。