2022年欧肝会上（EASL2022），研究人员介绍了一种处于发现阶段的 PDL1——ALG-093453，这是一种由美国临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）自研的乙肝候选药物，并以题为：发现专门用于治疗慢性乙肝的口服 PDL1小分子抑制剂，发布在本届欧肝会上。

乙肝在研新药ALG-093453，基于结构及原理设计，临床前发现过程

研究人员介绍，慢性乙型肝炎（CHB）是由高病毒性和病毒特异性 T 细胞耗尽所致。通过抑制 PD1/PDL1 通路是最近出现的一种有吸引力的药物开发方向，以恢复病毒特异性T细胞反应和逆转免疫耐受。

目前，已有 7 种 PD1/PDL1 抗体获批用于癌症治疗，当中纳武单抗（nivolumab，抗PD1）已在慢乙肝受试者中显示出一些临床疗效。然而，与抗体相关的全身免疫相关不良反应限制了它们的治疗窗口，因此，需要为慢乙肝开发出耐受性更好的 PD1/PDL1抑制剂乙肝候选药物。

在本研究中，合理设计了可以口服的 PDL1 小分子抑制剂，以将 T 细胞活化定位于肝脏，从而减轻CHB受试者的全身毒性。具体试验方法如下：

通过 AlphaLISA®技术试剂盒评估生化 PD1/PDL1 相互作用。使用共培养报告基因测定法测量细胞活性，其中 Jurkat T 细胞的 NFAT 活性通过表达 PDL1 的CHO细胞与 PD1 的结合而受到组成性抑制。在 PDL1 人源化 MC38 皮下异种移植和 AAV-HBV小鼠模型中，评估了体内药代动力学分析和功效。在来自HBV感染受试者的外周血单核细胞（PBMC）中，进行HBV特异性T细胞活化测定，并通过测量 IFN 释放进行评估。

结果表明，通过基于结构和基本原理设计，确定了一系列可以口服的 PDL1 小分子抑制剂。在生化分析中，先导分子抑制 PD1/PDL1相互作用，其 IC50值为 16 pM。在 PD-1/PDL1 阻断细胞试验中，这些化合物增加了 TCR 信号传导，EC50值为 1.5 pM，这一结果与纳武单抗的效力相似。

在小鼠实验中，先导分子表现出良好的口服生物利用度和较高肝脏/血浆比率。当对MC38荷瘤小鼠进行口服给药时，这些先导分子具有良好的耐受性。重要的是，这些新开发化合物在这种依赖于全身暴露的肿瘤模型中，显示出与纳武单抗相似的体内功效。

为了测试这些新化合物是否可以释放耗尽的HBV特异性T细胞，在这些先导化合物存在的情况下，使用HBV肽抗原刺激了一名HBV感染受试者的 PBMCs（上图）。结果发现，ALG-093453 以剂量依赖性方式激活 HBV特异性T细胞，这一效果与纳武单抗和德瓦鲁单抗(durvalumab)相似或更高。

综上所述，研究人员给出结论是：我们设计了专门针对慢性乙肝的口服 PDL1 小分子抑制剂。我们的先导分子在全身模型中，显示出与FDA批准的 PD1/PDL1抗体相似的体外效力和体内功效，同时具有较高肝脏/血浆暴露比率。我们的 PDL1 小分子抑制剂有可能激活肝脏中的HBV特异性T细胞，同时降低外周T细胞的活化。

小番健康结语：ALG-093453正处于临床前研究的早期发现阶段，是一种被设计为针对慢乙肝可以口服的 PD1/PD-L1小分子抑制剂。2022年3月中旬，Aligos公司首次介绍过该乙肝候选药物的发现过程。从作用机制上，PDL1抑制剂候选药物可以调节宿主来增强免疫反应，具有调降HBsAg的潜力。

虽然，该候选药物还没有出现在Aligos公司已命名的乙肝新药管道中，但管道内处于发现阶段的 PD-L1小分子抑制剂，即ALG-093453。早在本届欧肝会前夕，Aligos公司也曾简单介绍过处于发现阶段的 PDL1小分子抑制剂，研究人员合理设计了两种可口服、肝靶向的PDL1——ALG-093453、ALG-093578；

在本研究中，重在说明经过合理设计的一系列口服PDL1小分子抑制剂，显示出与美国FDA已批准的两种PD1/PDL1抗体，分别为纳武单抗（nivolumab）和德瓦鲁单抗(durvalumab)，具有相似的体外效力和体内功效，这些先导化合物在激活HBV特异性T细胞方向，与纳武单抗和德瓦鲁单抗相似。

对ALG-093453未来药物开发前景（口服PDL1小分子抑制剂），可参照我国科研人员自研与其同靶点机制近似的ASC22（皮下注射PDL1抗体）。