本文来源：中华内分泌代谢杂志, 2024,40(6) : 455-461.
一、概述
近年来我国成人糖尿病患病率高达12.4%，且以2型糖尿病为主。糖尿病患者中约30%～40%会发展为慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)，进而导致终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)，且动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)、心力衰竭、心血管死亡和全因死亡风险显著增加。最新横断面研究显示，我国32.5%的2型糖尿病患者合并CKD，其中知晓率和筛查率仅为26%和55.3%，且血糖、血脂等综合达标情况不佳，疾病规范化诊疗及综合管理方面亟待进一步提高。
二、糖尿病合并CKD的筛查、诊断与分期
要点提示
◆所有2型糖尿病和病程≥5年的1型糖尿病患者，应至少每年评估1次尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin/creatinine ratio, UACR)和估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。
◆当糖尿病患者出现eGFR持续<60 mL·min－1·(1.73 m2)－1和(或)UACR≥30 mg/g时，即可考虑糖尿病合并CKD的临床诊断，可不常规行肾活检病理检查。
◆推荐使用GA分期法进行CKD分期、风险分级以及个体化治疗和随访方案的制定。
(一)筛查
1．筛查指标及时机：
CKD的早期筛查及诊断可显著降低糖尿病合并CKD患者的ESRD及心血管风险。推荐首选UACR作为尿白蛋白排泄的筛查手段；需注意尿白蛋白排泄受多种生理或病理因素影响，UACR生物学变异性可>20%，因此应在3～6个月内重复检测3次、至少2次异常才可认定为尿白蛋白排泄增加。24 h尿白蛋白定量或尿白蛋白排泄率(urine albumin excretion rate, UAER)与UACR诊断价值相当，样本收集较为繁琐，可在UACR变异性较大时选用。
临床上推荐根据血肌酐值，使用经过验证的公式计算eGFR，包括CKD流行病学协作(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI)公式、肾脏病膳食改良公式等。血肌酐易受多种生理或病理因素影响，使用CKD-EPI肌酐-胱抑素C(CKD-EPI scr_cys-c)公式计算eGFR准确性更佳。
1型糖尿病患者通常在诊断5年后可能出现尿白蛋白水平升高，2型糖尿病患者在诊断时即可能有尿白蛋白升高。推荐对于所有2型糖尿病和病程≥5年的1型糖尿病患者，至少每年进行1次基于UACR和eGFR的CKD筛查。
2．其他指标：
除eGFR和UACR外，其他实验室检测指标亦可用于早期预测及诊断糖尿病相关CKD，包括尿转铁蛋白、尿IgG、尿α1微球蛋白和β2微球蛋白、尿视黄醇结合蛋白、血胱抑素C等，还可采用彩色多普勒超声评估肾内血流动力学变化。
(二)诊断
糖尿病患者合并CKD包含糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease, DKD)和(或)非糖尿病肾脏病(non diabetic kidney disease, NDKD)。糖尿病患者符合以下情况之一，并排除感染等其他干扰因素后，可在临床中诊断合并CKD。(1) 3～6个月内重复检测3次UACR，至少2次≥30 mg/g。(2) eGFR<60 mL·min－1·(1.73 m2)－1并持续3个月以上。
肾活检病理检查是鉴别诊断DKD与NDKD的有效手段。糖尿病与CKD并存时，两类疾病状态常相互影响、共同发展，因此在内分泌临床实践中应更重视糖尿病合并CKD的尽早诊断与及时干预。可不常规行肾活检病理检查，当患者出现高度提示NDKD的情况时，如未合并糖尿病视网膜病变、eGFR快速下降、尿白蛋白快速增加或出现肾病综合征、活动性尿沉渣异常、顽固性高血压、合并其他系统性疾病的症状和体征、使用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker, ARB)治疗2～3个月内eGFR降低>30%，建议行肾活检病理检查，以进一步明确病因后给予特异性治疗。
(三)分期
对于确诊CKD的糖尿病患者，推荐采用GA分期法进行CKD分期及风险分级(G代表eGFR水平，分为G1～G5期；A代表UACR水平，分为A1～A3期)，同时进行个体化治疗和制定随访方案，如在UACR≥30 mg/g或eGFR<60 mL·min－1·(1.73 m2)－1时积极启动CKD治疗、根据CKD分期和风险分级选择合适的药物种类和剂量以及为高风险患者增加UACR和eGFR的复查频率(图1)。若出现以下情况，可考虑内分泌与肾科共同评估患者CKD病因及风险，以进一步明确诊断和治疗方案：尿白蛋白持续升高、eGFR持续降低、eGFR<30 mL·min－1·(1.73 m2)－1、CKD病因难以确定、进展迅速或治疗困难。
注：eGFR：估算肾小球滤过率；UACR：尿白蛋白/肌酐比值；CKD进展风险，绿色为低风险，黄色为中风险，橙色为高风险，红色为极高风险
▲图1 基于eGFR和UACR的GA分期
既往用于1型糖尿病患者的Mogensen CKD临床分期亦可反映疾病的严重程度与进展特点，对于2型糖尿病合并CKD患者也可酌情采用(表1)。
三、糖尿病合并CKD的风险评估
要点提示
◆应对确诊糖尿病合并CKD的患者及时进行肾心不良预后风险以及死亡风险的综合评估。
◆作为糖尿病合并CKD疾病预后的重要评估指标，UACR相较eGFR灵敏度更高。
糖尿病及CKD的发生发展均涉及多种风险因素协同作用，在糖尿病患者确诊CKD后，应积极结合患者病史、家族史、生活方式、血糖、血压、血脂、eGFR、尿白蛋白、电解质等多项风险因素，进行肾心不良预后风险以及死亡风险综合评估。
UACR和eGFR除作为分期依据外，也应作为糖尿病合并CKD患者预后评估的重要指标。eGFR下降幅度(2年下降30%～40%)和速度[每年下降>5 mL·min－1·(1.73 m2)－1]与CKD并发症、ESRD进展和死亡风险密切相关。UACR异常(≥30 mg/g)可早于eGFR下降，对于提示肾单位及血管内皮损伤、预测早期CKD进展及心血管风险更为敏感。
四、糖尿病合并CKD临床综合管理
对于糖尿病合并CKD患者应进行包括生活方式管理和药物治疗在内的综合管理，重视直接肾心保护，全面干预疾病多重危险因素，改善预后及患者生活质量。
(一)生活管理
要点提示
◆推荐为糖尿病合并CKD患者制定个体化营养方案，每日总能量摄入30～35 kcal/kg。
◆推荐非透析患者G1～G2期蛋白质摄入量0.8 g·kg－1·d－1，G3～G5期0.6～0.8 g·kg－1·d－1；透析患者1.0～1.2 g·kg－1·d－1。
◆推荐每日钠摄入量1.2～2.0 g(食盐3.0～5.0 g)，存在高钾血症风险者严格限制饮食钾摄入。
◆推荐糖尿病合并CKD患者适量规律运动，控制体重，戒烟限酒。
糖尿病合并CKD时易出现营养不良，应对所有糖尿病合并CKD患者进行营养评估，制定个体化营养方案。推荐每日总能量摄入30～35 kcal/kg，可根据年龄、体重、具体活动强度与时间个体化调整。限制蛋白质摄入可减少糖尿病合并CKD患者的蛋白尿，改善肾功能，但摄入量过低(<0.8 g·kg－1·d－1)与死亡风险增加相关。推荐蛋白质摄入量：G1～G2期非透析患者0.8 g·kg－1·d－1；G3～G5期非透析患者0.6～0.8 g·kg－1·d－1，同时可考虑补充复方α-酮酸制剂0.12 g·kg－1·d－1；透析患者蛋白摄入量可放宽至1.0～1.2 g·kg－1·d－1(因更易出现蛋白质能量消耗)。
推荐每日钠摄入量为1.2～2.0 g(食盐3.0～5.0 g)，有高钾血症风险者应严格限制饮食中钾的摄入量。同时，应定期监测患者电解质水平。
糖尿病合并CKD患者应每周至少进行150 min(如每周5次，每次30 min)与心肺功能相匹配的运动，并视自身情况调整；同时推荐将体重指数控制在23 kg/m2以下。戒烟能显著降低2型糖尿病患者eGFR和尿白蛋白水平，延缓肾脏疾病进展。目前，对于是否饮酒以及每日酒精摄入量仍存在争议，对于已习惯饮酒的成年患者应严格限制饮酒量，每日不超过15 g酒精量(1个酒精单位)。
(二)血糖管理
要点提示
◆推荐为糖尿病合并CKD患者制定个体化血糖控制目标，优化血糖管理并避免低血糖发生。
◆推荐根据eGFR水平制定个体化降糖方案，优先考虑具有心肾获益的降糖药物，如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT-2i)和胰升糖素样肽1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)。
1．血糖管理目标：
对于糖尿病合并CKD患者，严格的血糖管理可延缓疾病进展，同时也应避免低血糖。推荐根据患者年龄、病程、CKD分期、并发症等综合因素制定个体化HbA1C控制目标：整体HbA1C目标值为≤7.0%，若患者糖尿病病程短、预期寿命长、无心血管并发症且治疗耐受性良好，HbA1C目标设置可更为严格(如<6.5%)；若患者预期寿命较短、存在多种合并症或低血糖风险高，HbA1C目标值可适当放宽(如8.0%)。CKD(尤其是G4～G5期及透析)疾病状态可影响HbA1C检测结果的真实性。当对HbA1C结果存疑时，可考虑联合自我血糖监测、持续葡萄糖监测或其他血糖控制指标(如糖化血清白蛋白)进行评估。
2．降糖药选择：
应基于糖尿病合并CKD患者的eGFR水平以及低血糖风险制定个体化降糖方案。在充分考虑患者个体情况后，无论HbA1C控制情况如何，降糖方案中应优先考虑具有心肾获益证据的降糖药物SGLT-2i和GLP-1RA。对于eGFR≥45 mL·min－1·(1.73 m2)－1的2型糖尿病合并CKD患者，建议应用二甲双胍和SGLT-2i，用药过程中注意监测eGFR；eGFR<45 mL·min－1·(1.73 m2)－1时，二甲双胍应减量；eGFR<30 mL·min－1·(1.73 m2)－1时不建议应用二甲双胍及SGLT-2i。GLP-1RA可用于不宜使用二甲双胍和SGLT-2i或治疗后血糖未能达标的患者。
其他降糖药物的种类和剂量选择可基于血糖控制情况、合并症及eGFR水平等，建议选择经肾脏排泄较少的药物，如格列奈类、二肽基肽酶4抑制剂和磺脲类中的部分药物和葡萄糖激酶激活剂。1型糖尿病和口服降糖药无法应用或疗效不佳的2型糖尿病患者优选胰岛素，当患者CKD进展至G3b～G5期后，因肾脏对胰岛素清除减少，更需注意避免低血糖。
降糖药物根据不同eGFR分期的使用建议见文末附图。
(三)血压管理
要点提示
◆推荐糖尿病合并CKD伴白蛋白尿(UACR≥30 mg/g)时血压控制目标为≤130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。
◆糖尿病合并CKD伴高血压及白蛋白尿时，推荐首选ACEI或ARB类药物。
◆可联用不同机制降压药以提高血压达标率，但不推荐ACEI和ARB联用。
1．血压管理目标：
优化血压控制可减少糖尿病患者白蛋白尿发生率，有效延缓eGFR下降。推荐对于糖尿病合并CKD伴白蛋白尿患者，血压控制应相对严格：若UACR≥30 mg/g，血压控制目标为≤130/80 mmHg；若UACR<30 mg/g，血压控制目标为≤140/90 mmHg。同时可考虑患者年龄等实际情况个体化调整血压控制目标，如65岁及以上<140/90 mmHg，65岁以下为<130/80 mmHg。
2．降压药物选择：
应根据糖尿病合并CKD伴高血压患者的个体情况，制定合理降压方案。对于不伴白蛋白尿(UACR<30 mg/g)的糖尿病合并CKD高血压患者，降压药物可选择ACEI、ARB、钙通道阻滞剂(calcium channel blocker, CCB)等，伴白蛋白尿者(UACR≥30 mg/g)推荐首选ACEI或ARB。为提高血压达标率，可联合使用两种或多种机制降压药[如ACEI/ARB联合CCB/利尿剂/盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)等]或使用单片复方制剂/组合制剂，不推荐ACEI与ARB联用。
起始应用ACEI、ARB、MRA或利尿剂后，应在7～14 d内以及用药过程中定期监测血肌酐/eGFR以及血钾，无容量不足的情况时，血肌酐轻中度升高(升高幅度≤30%)不应停药；若用药2个月内血肌酐升高>30%应减量观察并探寻可能原因(如肾缺血、合并NDKD等)；出现高/低钾血症应及时停药并对症治疗。
(四)蛋白尿管理
要点提示
◆推荐"30-30"蛋白尿管理原则：UACR≥30 mg/g积极启动干预；管理目标为UACR降低幅度≥30%，DKD患者可降至<30 mg/g。
◆推荐首选ACEI/ARB、SGLT-2i、非奈利酮进行2型糖尿病合并CKD伴蛋白尿患者的白蛋白尿控制以及肾心保护。
1．蛋白尿管理目标：
微量白蛋白尿阶段(UACR 30～299 mg/g)尽早积极干预，尿白蛋白更易转阴，对于及时延缓肾脏和心脏病理进展、避免过早出现不良肾心事件至关重要。UACR每降低30%，患者(尤其是UACR≥300 mg/g者)疾病进展风险均显著降低。推荐糖尿病合并CKD患者的蛋白尿管理遵循积极的"30-30"原则：(1)把握尿白蛋白逆转时间窗，UACR≥30 mg/g时积极启动干预。(2)管理目标为UACR降幅≥30%，DKD患者可降低至<30 mg/g。
2．控制蛋白尿及肾心获益药物选择：
高血糖、高血压、炎症和纤维化等多种危险因素均参与糖尿病合并CKD的疾病进程，通过促进白蛋白尿的发生发展进一步加重肾心组织损伤及不良预后，控制蛋白尿的治疗方案应针对不同危险因素进行综合管理。
ACEI/ARB是2型糖尿病合并CKD伴白蛋白尿的一线治疗药物，SGLT-2i相关心肾获益证据亦显示其可有效延缓2型糖尿病合并CKD患者的白蛋白尿进展；尤其对于UACR≥300 mg/g者，ACEI/ARB及SGLT-2i的获益证据更为充分。新型非甾体类MRA非奈利酮具有抗炎抗纤维化的直接心肾保护机制，对于eGFR≥25 mL·min－1·(1.73 m2)－1、UACR≥30 mg/g的2型糖尿病合并CKD伴白蛋白尿患者，可在ACEI/ARB基础上进一步显著降低UACR及减少远期心肾复合事件，耐受性良好。推荐首选ACEI/ARB、SGLT-2i、非奈利酮进行2型糖尿病合并CKD伴蛋白尿患者的白蛋白尿控制以及肾心保护。基于以心血管事件为主要终点的研究显示，GLP-1RA具有包括新发大量白蛋白尿降低在内的肾脏获益，其针对CKD人群的循证证据研究正在进行中。此外，可结合患者实际情况个体化应用其他降蛋白尿药物，如选择性内皮素1受体拮抗剂、中成药等。
(五)血脂管理
要点提示
◆推荐低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)和非高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)作为糖尿病合并CKD的血脂控制指标。
◆推荐合并ASCVD的糖尿病合并CKD患者LDL-C<1.4 mmol/L，非HDL-C<2.2 mmol/L；合并ASCVD高风险患者LDL-C<1.8 mmol/L，非HDL-C<2.6 mmol/L。
◆推荐首选中等强度他汀类药物，个体化调整降脂方案。
1．血脂管理目标：
推荐将LDL-C和非HDL-C作为血脂控制指标。合并ASCVD的患者LDL-C应降至<1.4 mmol/L，非HDL-C降至<2.2 mmol/L；合并ASCVD高风险者(如G3～G4期患者)LDL-C应降至<1.8 mmol/L，非HDL-C降至<2.6 mmol/L。
2．降脂药物选择：
非透析CKD患者接受他汀类药物治疗后，可通过降低LDL-C、三酰甘油和升高HDL-C得到临床获益。推荐糖尿病合并CKD非透析患者首选中等强度他汀类药物进行起始治疗，根据疗效及耐受情况进行个体化调整。他汀类药物的清除随肾功能下降而降低，应根据肾功能水平进行药物种类及剂量调整，并定期监测不良反应相关指标(如肌酸激酶、转氨酶等)，必要时减量或停药；不推荐透析患者起始他汀类药物治疗，之前正在持续治疗的患者可谨慎使用。
对于中等强度他汀类药物治疗后LDL-C不达标的患者，可联合胆固醇吸收抑制剂或前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂等药物；非HDL-C不达标，尤其是三酰甘油≥2.3 mmol/L者，可联合贝特类药物。应用过程中密切关注肾功能变化及不良反应，及时调整治疗方案。
(六)尿酸管理
要点提示
◆推荐糖尿病合并CKD患者的血尿酸控制目标为<360 μmol/L。
◆尿酸管理药物推荐：抑制尿酸合成类药物(如别嘌醇或非布司他)和促进尿酸排泄类药物(如苯溴马隆)。
1．尿酸管理目标：
血尿酸升高是肾功能损害的独立危险因素。推荐糖尿病合并CKD患者的血尿酸水平≥480 μmol/L时起始降尿酸治疗，血尿酸控制目标为<360 μmol/L。
2．降尿酸药物选择：
常用的降尿酸药物包括抑制尿酸合成(如别嘌醇和非布司他)和促进尿酸排泄(如苯溴马隆)两大类，治疗原则为小剂量起始，逐步增加剂量，直至血尿酸水平达标，且应对患者进行长程尿酸管理并定期随访，避免因血尿酸波动诱发痛风或其他不良并发症。应根据患者高尿酸血症的分型及eGFR水平选择药物种类并调整用量：别嘌醇在G3期应减量，G5期禁用；非布司他在轻中度肾功能不全时无须调整剂量；当eGFR<20 mL·min－1·(1.73 m2)－1时应避免使用苯溴马隆。
五、总结
我国糖尿病合并CKD患病率高，预后不良，严重影响患者生存质量，应综合管理。临床医生应帮助患者设定并达到血糖、血压、蛋白尿、血脂、尿酸的综合控制目标；遵照不同领域专科指南引导，选择合适的药物制定个体化治疗方案；同时通过多科室协作，切实延缓疾病进展，提高患者生存质量。
参与本指南讨论和制定的专家(按姓名笔画顺序排列) 丁小强(复旦大学附属中山医院)、王卫庆(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、王桂侠(吉林大学白求恩第一医院)、宁光(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、朱大龙(南京大学医学院附属鼓楼医院)、刘礼斌(福建医科大学附属协和医院)、刘建民(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、李玲(中国医科大学附属盛京医院)、汤旭磊(兰州大学第一医院)、严励(中山大学孙逸仙纪念医院)、余学锋(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、杨涛(江苏省人民医院)、吴胜利(新疆克拉玛依市人民医院)、陈晓农(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、赵冬(首都医科大学附属北京潞河医院)、姬秋和(西北大学附属西安国际医学中心医院)、顾卫琼(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、黄锋先(中山大学附属第一医院)
附录A 基于eGFR分期的降糖药物使用建议
本文编辑：朱梅华
