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衰老，防不住的癌症风险因素，毕竟谁能承受岁月的变迁呢？大家熟悉的许多常见癌症，例如肺癌、胃癌和肝癌，患者确诊时中位年龄都在65岁上下，足以说明衰老与癌症发生紧密相关，但科学界却迟迟不能给出下一句的解释：衰老是如何影响乃至加速癌症发生的呢？
近日，美国西奈山伊坎医学院研究团队在《科学》发表的最新研究成果[1]，就为“衰老直接促癌”的猜想提供了直接证据：对非小细胞肺癌（NSCLC）的研究显示，随着年龄增长而衰老的人体免疫系统，会导致肿瘤局部积聚髓样前体细胞，它们分泌的大量炎症因子白介素-1α（IL-1α）并不会促进抗癌免疫应答，反而会介导促进免疫抑制的紧急髓系造血。
炎症因子在免疫应答中“临阵倒戈”，肯定不利于免疫系统抗癌，而导致该现象的主要原因，是衰老相关的DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）下调。要逆转这种促癌进程，就需要阻断IL-1α或IL-1β信号轴，研究者们发现已获批治疗多种自身炎症性疾病的IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）可以承担这一使命，意味着它的早期使用有望助老年人预防肺癌。
论文首页截图
既然要分析衰老会不会直接促进肺癌发生，研究者们就拿年轻小鼠（7周龄）和年老小鼠（72周龄）作了对比：年老小鼠的肺部不仅有各种符合衰老的改变，如肺泡细胞密度下降，在免疫系统的“武器配置”方面也明显有差距，如肺内的1型经典树突状细胞（cDC1s）、NK细胞以及外周血内的CD4/CD8 T细胞数量都更少。
更糟的是，年老小鼠肺内的组织驻留性肺泡巨噬细胞也大幅减少，这些细胞可以说是“从娘胎里带出来”的，属于胚胎来源细胞，它们随着衰老的自我更新能力下降，就使巨噬细胞这道关键的免疫防线大不如前了。也正因为肺内免疫系统的整体老化，植入癌细胞在年老小鼠身上的进展和成瘤速度远比年轻小鼠更快，年老小鼠的抗肿瘤免疫应答也相对较弱。
但研究者们发现，虽说年老小鼠肺部的免疫应答较弱，单核细胞、中性粒细胞等髓系细胞却也同时富集在肺部，进一步细分则显示，它们在成分上大多算作髓样前体细胞（myeloid progenitor-like cells，MPs），产生的源头则是肿瘤增殖期间的紧急髓系造血（emergency myelopoiesis）。问题来了，它们仅仅是与肿瘤增殖同时发生呢，还是参与其中呢？
肺癌在年老小鼠身上进展更快，而髓样前体细胞可能参与其中
为回答这个问题，研究者们将年轻或年老小鼠的骨髓分别移植到了其它年轻或年老小鼠身上，让受体小鼠的免疫系统转换为与骨髓相应的年龄状态[2]，然后再植入NSCLC细胞进行实验，结果也很好想到：肺癌在接受年老小鼠骨髓的年轻小鼠身上进展最快，而在接受年轻小鼠骨髓的年老小鼠身上，进展速度就与普通年轻小鼠无异；相应地，抗癌免疫应答也“返老还童”了。
研究做到这里，免疫系统特别是髓系细胞，在衰老促癌中的角色也基本清晰了，接下来就是明确其中最关键的组分。既然前面发现了年老小鼠肺部MPs的富集，研究者们就直接开始研究它们，由此发现IL-1α编码基因（Il1a）的mRNA水平显著上调，但年老小鼠肺部原有的免疫细胞并无这种情况，也就是说上调仅限于经紧急髓系造血产生的MPs。
进一步分析显示，年老小鼠肺内的MPs正是IL-1α的主要来源，而且它还能同时产生IL-1β（但更主要来源是中性粒细胞），二者都有明显的促癌效应，且肿瘤微环境内的多种细胞都可能是IL-1α/1β信号的下游作用对象；而阿那白滞素作为IL-1R1拮抗剂，能够精准阻断这条促癌通路，改善年老荷瘤小鼠的生存，但在癌症病程早期乃至癌前阶段使用才有明确收益。
IL-1α信号通路是衰老促癌发生的关键
最后，研究者们也找到了导致MPs产生不该产生的大量促癌性IL-1α的原因，这个原因也直接与衰老相关，即随着年龄增长，造血干细胞和祖细胞（HSPCs）都会发生DNMT3A水平的下调乃至相应编码基因的失活突变，这就会使HSPCs发生髓系偏移，让MPs更容易产生并在肺部聚集，导致后续的一系列促癌进程。
总而言之，衰老会直接促进癌症发生发展，算是被这次研究来了个实锤，虽说衰老实在不能算是可防可控的癌症风险因素，但阻断IL-1α这条促癌通路，倒算是现在科学家和医生们力所能及的事。甚至本次研究的发现，还能解释既往IL-1β单抗对晚期NSCLC为什么没能体现疗效[3]，用得太晚了呗。如果用在癌症发生的早期乃至癌前阶段，故事可能就不一样啦。
参考文献：
[1]Park M D, Le Berichel J, Hamon P, et al. Hematopoietic aging promotes cancer by fueling IL-1⍺–driven emergency myelopoiesis[J]. Science, 2024: eadn0327.
[2]Kuribayashi W, Oshima M, Itokawa N, et al. Limited rejuvenation of aged hematopoietic stem cells in young bone marrow niche[J]. Journal of Experimental Medicine, 2020, 218(3): e20192283.
[3]Tan D S W, Felip E, de Castro G, et al. Canakinumab versus placebo in combination with first-line pembrolizumab plus chemotherapy for advanced non–small-cell lung cancer: results from the CANOPY-1 trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(2): 192-204.
本文作者 | 谭硕
