全球多数乙肝在研新药都是以功能性治愈HBV作为目标，即实现乙肝表面抗原消失。在这个方面，以siRNA与核酸聚合物（NAPs）表现相对理想，已经能够显著调降表面抗原水平，尤其是HBV-siRNA分子。

乙肝在研新药JNJ-3989，TLR7激动剂GS-9620，从机制上区分它们

siRNA靶向的是HBVRNA，通过基因沉默RNA干扰机制（RNAi）直接作用于靶RNA，来诱导其降解并抑制编码蛋白表达。随着siRNA与RNA诱导的沉默复合物（RISC）一起结合并诱导HBVRNA的切割来发挥有效调降乙肝表面抗原（HBsAg）作用。

近几年来，HBV-siRNA比较有代表的是ARC-520，虽然它已经终止了临床开发。ARC-520是全球首个在慢性乙肝受试者中开展临床试验的siRNA分子，其第1期临床试验核心结论包括可以使一部分慢乙肝的乙肝表面抗原消失，但其毒性问题限制了进一步评估。

总体来看，HBV-siRNA已在临床前HBV感染小鼠模型和临床开发中，被证明可显著调降HBVDNA和HBsAg的水平，剩余的工作就是不断改良，开发出安全系数更高的siRNA，ARO-HBV（JNJ-3989）也是这一类靶点，当前依然处在2b期，算是全球较有代表性的。JNJ-3989是箭头生物制药公司开发的一种使用 N-乙酰半乳糖胺（N-乙酰半乳糖胺；GalNAc）处理的小核酸药物。与ARC-520不同的是，ARC-520采用静脉内给药，JNJ-3989采用皮下给药。

以往在一项JNJ-3989+核苷类的 1/2 期临床开发中，每月使用JNJ-3989，可以让所有受试者的血清HBsAg下降至少 1 log IU/mL，88%的受试者HBsAg低于 100 IU/毫升，并且 HBsAg 平均调降超过 1 log IU/mL维持了 6 个月。

从靶点、作用机制方向，JNJ-3989与杨梅公司研发的AB-729、VIR公司研发的VIR-2218都属于HBV-siRNA制剂，在这些在研乙肝新药临床试验中，也已证明了可有效调降HBsAg能力。目前，3989还在与JNJ-6379（衣壳组装调节剂）、核苷类三联疗法2b期进一步评估。

如果将靶向HBVRNA的siRNA看作未来慢乙肝新型直接作用抗病毒疗法，TLR7激动剂就是未来慢乙肝新型免疫疗法的方向之一。虽然，国内对新型免疫疗法更偏向于开发治疗性乙肝疫苗，但TLR激动剂也相当热门。

以吉利德公司（Gilead Sciences）开发的GS-9620为例，它是一种口服活性TLR7小分子激动剂，不针对乙肝病毒本身，而是用来调降慢性乙肝受损的宿主免疫反应。GS-9620在以往动物实验中，已观察到对乙肝表面抗原、乙肝e抗原的调降能力，并在肝脏中诱导抗病毒免疫反应。

小番健康结语：以上是对全球慢性乙肝创新药开发的两个方向的简单介绍，从未来乙肝药物开发前景来看，比较有代表性且已表现出前景的是小核酸药物中的siRNA，代表化合物有箭头制药公司的JNJ-3989、VIR公司的VIR-2218和杨梅制药公司的AB-729，它们都在第2期临床开发中，是未来新型直接作用抗病毒药物（DAA）的风向标。

不直接针对病毒本身，而是针对宿主免疫系统的，比如国内外正在研发的治疗性乙肝疫苗、免疫检查点抑制剂和TLR7/8/9激动剂等，它们是未来新型免疫调节剂的风向标。以上试验数据和相关结论，来源于箭头生物制药和吉利德以往研究进展。