ALG-125755是一种siRNA，由美国临床阶段生物制药公司Aligos Therapeutics自主研发。在2022年欧洲肝脏研究年会（EASL2022）上，研究人员介绍了在AAV-HBV小鼠疗效模型中，ALG-125755显示出良好的非临床特征和显著且持久的乙肝表面抗原（HBsAg）减少。

乙肝2022欧肝会，点评ALG-125755，下一代siRNA及PD-L1发现阶段

1、Megan Fitzgerald博士在2022年欧肝会上介绍，在AVV-HBV小鼠中，使用 ALG-125755 观察到血浆HBsAg的剂量依赖性抑制。在最后一剂ALG-125755 后，HBsAg水平的降低持续至少70天。在大鼠和猴子中单次或重复给药后，ALG-125755具有良好耐受性，分别高达 300 和 100 mg/kg/剂量，没有毒理学相关发现。

2、另有一项临床前候选药物开发进展，发布在本届欧肝会上，由Jin Hong博士主讲。该研究为新型siRNA化学物质的结合显著提高了 HBV siRNA在AAV-HBV小鼠模型中的效力和耐久性。该研究旨在说明，下一代HBV siRNA正处于发现阶段，研究人员将专有的 5' 磷酸模拟端帽和 2' 氟模拟核苷酸（这两种专有核苷酸稳定化学物质）应用于旨在敲除 HBsAg 的siRNA分子，目的是确定添加的部分对 HBsAg 敲低的程度和持续时间。

将两者结合到两个现有的 siRNA分子中产生化合物 ALG-126081 和 ALG-126101，这表明它们在HBV感染小鼠模型（AAV-HBV）中，对 HBsAg 敲低的效力和持续时间得到显著改善。

3、Aligos公司另有发现阶段的PD-L1小分子抑制剂，本届欧肝会上研究人员也分享了早期发现新数据。该研究为发现专门用于治疗慢性乙肝的口服PD-L1小分子抑制剂，由 Francois Gonzalvez博士 和 Tongfei Wu博士主讲。

该研究核心总结如下：在慢性乙肝中，乙肝病毒（HBV）特异性T细胞上的PD-L1和肝细胞上的 PD-L1上调会导致T细胞耗竭，从而导致持续的HBV感染。发现抑制PD-1/PD-L1通路，可能是针对CHB有效的治疗策略，但以往已获批用于癌症治疗的 PD-1/PD-L1抗体受到全身免疫相关不良反应的使用限制。

为了开发针对慢乙肝耐受性更好的治疗化合物，上述研究人员合理设计了两种可以口服给药、具有肝脏靶向特点的 PDL1小分子抑制剂 ALG-093453 和 ALG-093578，它们均表现出与 FDA（美国食品药品监督管理局）批准的抗体相似的效力和更高的肝脏特异性。研究人员介绍，这两种分子在激活HBV特异性T细胞培养物的程度方面与已获批的抗体纳武单抗（nivolumab）和德瓦鲁单抗(durvalumab)相似。

来自Aligos公司的董事长兼首席执行官 Lawrence Blatt 博士点评在2022年欧肝会上点评siRNA分子ALG-125755临床前动物实验数据和发现其他几种新型siRNA以及PD-L1小分子口服抑制剂：我们继续展示在慢乙肝候选药物组合方面的研究进展，包括小分子衣壳组装调节剂、小干扰RNA分子和小分子 PD-L1抑制剂；

在慢性乙肝病毒感染背景下，我们认为通过3种新机制不同路径来解决HBV复制、HBsAg降低和宿主T细胞衰竭的候选药物开发思路，可能会导致慢性乙肝患者的功能性治愈或实现有效抑制效果。关于我们的siRNA候选药物ALG-125755，它是一种潜在同类最佳 HBV siRNA，我们仍有望在2022年第四季度开始在健康志愿者中进行1期研究给药。

小番健康结语：以上是发布在2022年欧肝会上与Aligos公司乙肝新药研发管道最新研究进展，包括一种有望在今年第四季度启动1期临床试验的HBV siRNA分子——ALG-125755，它的临床前动物试验数据。

同时，研究人员还在本届欧肝会上，介绍了该公司正在发现阶段的下一代HBV siRNA和口服PD-L1小分子抑制剂最新数据。