在2022年美肝会上，研究人员带来了一种临床前乙肝在研新药AB-101（PD-L1抑制剂）单用或联合 GALNAC-siRNA 在慢性HBV感染小鼠模型中的最新进展。

乙肝在研新药AB-101，临床前联合siRNA，可重振并增强免疫反应

AB-101是加拿大杨梅生物制药公司（Arbutus Biopharma）开发的正处于临床前阶段在研乙肝新药。本研究为：以HBV为目标的 GALNAC-siRNA 和小分子PD-L1抑制剂的联合治疗可提高慢性乙肝病毒感染小鼠模型中的HBV特异性免疫反应。

研究人员表示，慢性乙肝（CHB）创新疗法可能需要将具有不同作用机制的药物结合起来。AB-729是一种靶向HBV的 GalNAc-siRNA，已被证明可以增强CHB的HBV特异性T细胞反应，可能通过其以减少乙肝表面抗原（HBsAg）的水平（Paratala，2021）。

通过抗体对 PD-1/PD-L1 检查点的抑制与低基线HBsAg的CHB中HBsAg丢失和血清转换相关（Gane，2019年）。作为一种具有良好肝脏分布的口服小分子PD-L1抑制剂，AB-101实现可调节的靶点参与，与抗体方法相比，有可能实现更理想的组织渗透性和提高疗效的潜力！

本研究中，研究了 HBV GalNAc-siRNA 和小分子介导的 PD-L1抑制的组合疗法策略，目的是进一步提高HBV免疫反应。由免疫系统人源化小鼠 hPD-1/ hPD-L1 C57BL/6 组成的一个CHB耐受模型，被用来研究 GalNAc-siRNA单独或与PD-L1抑制剂（AB-101或抗体Atezolizumab）联合使用的效果。评估了病毒血症和抗原血症。

通过使用T细胞荧光显微镜和流式细胞仪，评估整体和HBV特异性T细胞以研究免疫激活。体液免疫反应是通过测量抗HBs抗体水平进行评估的。

结果表明，所有组都观察到单剂量 GalNAc-siRNA 的血清HBsAg减少 3.0 log10。初次用药后4周，第二剂量的 GalNAc-siRNA 进一步降低了血清HBsAg！单独使用PD-L1抑制剂AB-101或Atezolizumab治疗，并没有导致HBV标志物的变化。

与单用GalNAc-siRNA或AB-101相比，GalNAc-siRNA+AB-101 的组合疗法使产生 IFN-γ、TNF-α或IL-2的HBV特异性肝脏T细胞分别增加 5 倍或 3.5 倍。与单药治疗相比，在GalNAc-siRNA+AB-101组合疗法中，还观察到HBV特异性CD8 T细胞（2倍）以及循环CD8和CD4 T细胞（1.8倍）的增加。

相比之下，与Atezolizumab的联合疗法，并没有导致HBV T细胞频率增加。GalNAc-siRNA+AB-101 的组合疗法也增加了抗HBs抗体的水平！

研究结论：综上所述，这些临床前数据表明，HBV GalNAc-siRNA 和小分子PD-L1抑制剂的联合治疗方案，可能在增加HBV免疫反应方向提供额外的好处，这是功能性治愈CHB的一个关键驱动因素。

小番健康结语：这项发布在2022美肝会上的临床前开发数据，正如课题所述那样，把 GalNAc-siRNA+小分子PD-L1抑制剂联合使用于慢性HBV感染动物模型中，可以提高HBV的特异性免疫反应！在单用AB-101过程中，研究人员关注到了，它可以减少肝脏免疫细胞中的PD-L1。AB-101+GalNAc-siRNA组合导致HBV特异性T细胞激活以及频率增加，还产生了更多抗HBs抗体！

简单来讲，Arbutus Bio公司开发的在研乙肝新药AB-101，具有重振或增加慢性乙肝免疫反应的能力。这种能力尤其是在联合GalNAc-siRNA中被发现，意思是未来若AB-101研究进展顺利，将有可能把AB-729+AB-101进行组合使用。