本文来源：中华糖尿病杂志, 2024,16(4) : 469-473. 本文作者：张咪 梁静蔚 陈国芳 刘超 传统观点认为，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是不可逆的慢性进展性疾病，目前标准治疗方案虽然能有效控制血糖，但不足以阻止T2DM进展和胰岛β细胞功能衰退，或降低心血管疾病风险。近年来，越来越多的研究证实，T2DM缓解是可以实现的，强化生活方式干预、减重手术、胰岛素强化降糖是获得T2DM缓解的重要手段。面对全球T2DM患病率居高不下的严峻形势，疾病缓解对个人、家庭和社会意义重大。 在生活方式干预中，极低热量饮食（very low calorie diet，VLCD）是一种安全有效的缓解T2DM的饮食干预措施。目前，国内关于VLCD与代谢性疾病防治的研究，尤其是其缓解T2DM的研究尚少。本课题组致力于限食疗法（极低热量限制）防治代谢性疾病多年，探索了极低热量限制对我国T2DM患者糖脂代谢的近期及远期影响。为呼吁临床医师和患者重视T2DM缓解这一概念并推动VLCD在临床上应用于合适人群，本文详细阐述了VLCD在T2DM治疗领域的历史沿革、循证学证据及使用注意事项，倡导大家客观科学地看待、合理规范地运用这一高强度饮食治疗方式。 一、VLCD的概念和早期临床应用的安全性 VLCD是指每天摄入400~800 kcal的一种低热量饮食方案，蛋白质含量0.8~1.5 g·kg-1·d-1（理想体重），碳水化合物供能占50%左右，并添加适量必需脂肪酸、维生素和矿物质。需要指出的是，总热量<800 kcal d且碳水化合物<30 g d（供能比约为13%）的饮食，被定义为极低热量生酮饮食（very low-calorie ketogenic diet，vlckd）。vlckd中，脂肪和蛋白质供能比增加，分别为44%和43%左右。vlckd与vlcd虽都能引发机体生酮效应，但两者组分比例、临床应用、注意事项、长期效益均不同，本文主要针对vlcd讨论。 传统热量限制对肥胖患者的减重效果有限。20世纪50年代，有医师尝试vlcd干预肥胖患者，因其能快速有效减重而引起关注。20世纪70年代中期，不少肥胖者推崇和选择这一减重方法。当时使用的是含生物学价值较低蛋白质（添加了色氨酸的胶原或水解明胶）的液体蛋白质改良饮食方案，热量限制在300~400 d，因营养素不全面且缺乏医师指导和监督，有研究报道了不明原因的心律失常死亡。由此，这一饮食方案引起极大争议，长期使用下蛋白质热量营养不良和电解质紊乱可能与诱发qrs低电压和qtc间期延长，甚至恶性心律失常致猝死有关。 此后，医师开始关注vlcd中营养素的质量和平衡。20世纪80年代后，vlcd过渡为每天提供400~800 kcal，包含高生物学价值蛋白质和矿物质、维生素、微量元素，在医疗监督下正确使用在合适的患者中。最被认可和广泛应用的方式是全代餐vlcd，每天摄入40~100 g来源于奶、蛋或豆类的高质量蛋白，50~100 g主要为蔗糖、果糖、低聚果糖的碳水化合物，以及少量脂肪（通常<5 g）以确保必需脂肪酸的摄入，一些产品还提供约15 d的可溶性纤维。全代餐vlcd饮食的优点是易于准备，而且不需要选择食物。研究显示，经过改良的vlcd饮食方案，无论是全代餐还是普通食物形式，不会增加心律失常的风险以及与饮食有关的死亡发生风险，在适当的预防措施和密切监测下，vlcd可以安全有效地用于肥胖伴或不伴t2dm患者。look ahead研究主要负责人美国wing教授认为，对于vlcd，我们不应该弃之如履，而忽视其价值（don′t throw out the baby with bathwater）。 二、VLCD应用于代谢性疾病，从肥胖到肥胖的T2DM 20世纪80年代后，在改良并证实了VLCD安全性的同时，陆续有研究探讨了VLCD用于肥胖T2DM的有效性。1986年，Henry等证实，VLCD（300 kcal/d）干预36 d可以安全有效地降低肥胖患者体重，并使肥胖T2DM患者血糖、血脂正常化。1991年，Wing等在一项饮食结合行为干预的研究中发现，干预20周，VLCD较均衡饮食在干预结束时和1年后随访时空腹血糖、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）下降更显著，并能有效缓解肥胖T2DM患者的饥饿感，改善情绪状态。随后澳大利亚学者Capstick等亦证实，VLCD饮食通过增加胰岛素分泌，减少糖异生的底物，改善肥胖T2DM患者的血糖控制。我们课题组自2012年底开始关注VLCD防治代谢性疾病，证实VLCD可有效改善我国T2DM患者糖脂代谢指标，增加胰岛素敏感性和一相胰岛素分泌能力，且超重/肥胖者获益更大。 VLCD实施过程中有可能出现一些不良反应，尤其是在全代餐流质饮食的早期阶段，包括口干、便秘、头痛、头晕、乏力、睡眠问题、月经不调和脱发等，多数会慢慢缓解或在恢复正常进食后缓解。上述研究初步证实，在医师的谨慎监督下，VLCD能安全有效地应用于肥胖或肥胖的T2DM患者，显著减轻体重，降低血糖血脂，改善胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能，减少患者的日胰岛素使用剂量，减少降糖药物的种类和数量。但它们几乎全为小样本探索性研究（样本量8~40例），且在机制层面未进行阐释。到21世纪初，VLCD用于治疗肥胖T2DM的研究进一步深入，尤其是具有代表性的DiRECT里程碑式研究，正式将VLCD推入广大医师和患者的视野。 三、缓解证据积累，推动T2DM治疗目标的革新 早前不少研究虽已证实VLCD用于肥胖T2DM的安全性和有效性。但以T2DM缓解为目标，将VLCD用于T2DM的一线治疗，英国的Taylor教授是先行者和推动者。Taylor教授受代谢手术缓解T2DM的启发：在代谢手术术后早期，体重尚未明显下降，但空腹血糖已经急剧下降，由此推测，极低热量限制能否像代谢手术一样逆转T2DM。 发表于2011年的Counterpoint研究是对VLCD能否缓解T2DM的首次探索。研究纳入11例病程在4年以内的肥胖T2DM患者，600 kcal/d饮食干预1周后即观察到空腹血糖快速降低到非糖尿病水平，空腹血浆胰岛素和甘油三酯显著降低，体重较基线减轻4%，胰腺和肝脏脂肪含量降低30%。干预8周后，VLCD使受试者减重15 kg，其中去脂体重减轻约2.6 kg，而体脂肪减轻约12.7 kg，肝脏脂肪含量下降70%，73%受试者空腹血糖维持在非糖尿病水平。2016年，Taylor教授团队进行了更大样本、更长期的Counterbalance研究，将研究对象扩大为病程0.5~23.0年的T2DM患者，VLCD方案完善为：8周VLCD液体代餐（624~700 kcal/d），2周固体饮食恢复，随后6个月结构化及个体化体重维持。与Counterpoint研究相似，部分受试者空腹血糖在7 d后迅速降至非糖尿病水平；8周后87%病程较短者（<4年）达到非糖尿病空腹血糖水平，但病程较长者（>8年）仅50%达到非糖尿病空腹血糖水平；在6个月的体重维持阶段中，约40%VLCD受试者实现糖尿病缓解（定义为恢复固定饮食后空腹血糖<7 mmol l）。且基线时患有高血压的17例受试者中有8例因为血压得到改善而减少了降压药物的剂量。比较缓解者和未缓解者发现，病程较短（<4年）、基线空腹血糖和hba1c水平较低、第一时相胰岛素反应恢复者更易实现缓解。 在counterpoint和counterbalance研究基础上，taylor教授团队进行了长达24个月随访的糖尿病缓解临床试验（direct）。他们在49个初级医疗机构选取306例病程6年以内的t2dm患者，既往未接受过胰岛素治疗，体重指数27~45 kg m2，vlcd干预方案包括3个阶段：（1）全代餐阶段：每日液体配方代餐，提供825~853 kcal d，持续3~5个月（基于个体化减重目标）；（2）食物恢复阶段：逐步过渡到正常食物并增加每日热量，持续6~8周，调整个体化热量摄入以维持体重减轻；（3）体重维持阶段：24个月个性化体重维持项目，包括每月1次随访。12个月时，干预组46%处于t2dm缓解状态（定义为在停用所有降糖药物至少2个月后hba1c<6.5%），平均减重10 kg。24个月时，干预组35.6%受试者仍处于t2dm缓解状态。在达到缓解的受试者中，70%减重超过15 kg。安全性方面，干预组严重不良事件发生率低于对照组（干预组11例受试者发生15次，对照组19例受试者发生25次），干预组中有1例受试者发生胆结石和腹痛，被认为可能与干预有关。direct后续研究显示，vlcd干预后t2dm缓解的主要机制是肝脏、胰腺脂肪沉积改善，胰腺形态和功能得以恢复。 随后，来自卡塔尔的糖尿病强化饮食和增强代谢干预（diabetes intervention accentuating diet and enhancing metabolism，diadem-1）研究是中东地区首个研究vlcd对t2dm缓解影响的临床试验。研究招募了147例18~50岁的超重成人t2dm患者，体重指数≥27 m2，病程<3年（平均21.2个月）。糖尿病缓解标准为hba1c<6.5%，至少3个月不使用降糖药物，与direct研究不同的是，diadem-1设有更为严格的“血糖正常”目标，即hba1c<5.7%，至少3个月不使用降糖药物。受试者随机分为两组：vlcd干预组接受12周800~820 d液体配方全代餐，12周结构化食物恢复期，6个月体重维持期；对照组接受基于临床指南的常规糖尿病治疗。结果显示，vlcd干预组在第12个月时平均减重11.98 kg，5%的受试者体重减轻超过基线的15%，而对照组平均减重3.98 kg。vlcd干预组分别有61%和33%的受试者达到t2dm缓解和血糖正常，对照组分别为12%和4%。近年，泰国学者umphonsathien等亦证实了vlcd干预有助于t2dm缓解率，并提出间歇性vlcd（每周2 d和每周4 d）对糖尿病缓解的效果相当。 除了减重降糖外，vlcd还具有降低收缩压与舒张压、降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平、改善肝脏脂肪沉积、降低转氨酶等作用，对多个代谢异常组分的调节也是vlcd诱导t2dm缓解的重要因素。我们课题组在国内较早开展极低热量限制干预t2dm、肥胖、多囊卵巢综合征等代谢性疾病的临床诊治和相关研究。2015年，我们首次证实，短期vlcd应用于国内t2dm患者的有效性和安全性。患者住院后需进行血常规、生化、甲状腺功能、心电图、超声心动图等系统检查，以评估是否存在电解质紊乱、严重肝肾功能不全、未控制的甲状腺功能亢进等不适合vlcd的情况。vlcd期间，每日监测血压、心率、血糖，定期复查尿常规、肝肾功能、电解质以监督依从性和安全性。vlcd结束后复查代谢指标评估治疗的有效性。vlcd过程中受试者会有一过性尿酸升高及偶有低血糖事件，但并无严重低血糖及痛风、心律失常、电解质紊乱、酮症酸中毒、血细胞减少或贫血等不良事件发生。随后，我们从脂肪能量代谢、肠道菌群等方面探讨了vlcd改善糖脂代谢的可能机制。最近，我们报道了短期vlcd后，中位随访7.83年，t2dm的缓解率达到38.64%（17 44）；胰岛素一相分泌能力的恢复是预测患者缓解的独立因素。在饮食运动方面，与未缓解者相比，缓解者运动管理评分更高，每周摄入更多的新鲜蔬菜，米饭、面条和杂粮等食物的摄入量明显更低。这是迄今为止，首次在长达7年的随访中评估vlcd后t2dm长期缓解率及缓解因素的研究。我们的研究结果为将vlcd诱导长期缓解作为新发t2dm患者的可实现管理目标提供了有力证据。 四、共识推荐，VLCD可作为T2DM缓解的选择之一 在近年VLCD干预缓解T2DM的临床证据不断积累的基础上，针对T2DM缓解以及生活方式干预缓解T2DM的专家共识相继被推出。2021年，美国内分泌学会、欧洲糖尿病研究学会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）、英国糖尿病学会和美国糖尿病学会四大学会联合发表共识，将糖尿病缓解定义为不使用降糖药物至少3个月，HbA1c