衣壳组装调节剂（CAMs）、siRNA和ASO是正在临床开发中比较热门的新药物靶点，许多人问，基于这些靶点产生的候选药物，科研人员主要是基于哪些方向入手开发的？

乙肝药物开发，浅谈衣壳组装调节剂，已验证的机制和未达预期原因

这就要从乙肝病毒生命周期说起。HBV属于嗜肝DNA病毒科，由一个脂质包膜和一个含有部分双链松弛环状DNA（rcDNA）的蛋白质包膜组成，它由一条完整的负链和一条不完整的正链组成。HBV通过Na+牛磺胆共转运多肽(NTCP)受体进入肝细胞；rcDNA被释放并进入细胞核，在那里被宿主的酶修复并转化为共价闭合环状DNA（cccDNA）。

部分HBVDNA还可以整合到宿主基因组中，这是HBV诱导肝细胞癌变的主要原因。cccDNA是一个微型染色体，作为主要的HBV复制机制，其表达可以通过表观遗传学变化来调节。

基于HBV复制周期的潜在药物靶点就包括了衣壳组装调节剂（CAMs）、核酸聚合物（NAPs）、小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）等等。目前，全球标准疗法——核苷（酸）类似物（NUCs）也称为HBV聚合酶抑制剂，这类化合物的作用机制不针对cccDNA，它的长期使用可使DNA合成受到抑制，进而减少了细胞核中可用新核酸聚合体来补充cccDNA池。

衣壳组装调节剂（CAMs），它们通过诱导核心蛋白的异构变化来抑制HBV衣壳，从而导致非感染性病毒颗粒（空核衣壳）形成。由于产生了异常的核衣壳，作为一种次要的作用机制，CAMs还应该减少核衣壳向细胞核的贩运，最终减少cccDNA库和乙肝表面抗原（HBsAg）。

另一大类就是以沉默RNA策略的siRNA和ASO。伴随GalNAc结合出现，许多结合的ASO与siRNA都正在进行临床评估中，到目前为止，这些沉默RNA化合物已表现出可以导致靶蛋白产生大幅减少的开发优势。

CAMs是一大类，以临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）的ALG-000184为例，它是一种II类CAM。研究人员在对其不同的剂量的28天评估中（分别是10毫克、50毫克、100毫克以及500毫克），受试者的HBVDNA以及HBVRNA水平迅速大幅下降，但乙肝表面抗原水平没有任何变化。目前，184正在1b期研究中。

AB-836是杨梅生物制药公司（Arbutus Biopharma）研发的第三代CAM，同样未报告乙肝表面抗原水平明显下降，并因在额外开展的1期研究出现额外安全信号，于去年11月初宣布终止。

总体来看，过往全球CAMs在联合核苷类期间，科研人员的确观察到了CAM+NA组合疗法相比于单用核苷类，可以增强对HBV复制的抑制，包括大幅深度调降HBVDNA和HBVRNA水平，但促使产生这种活性作用的机制和乙肝表面抗原水平下降并无关联性。

因此，虽然都属于新机制候选药物，有着诸多不确定性，但这些化合物的开发前景还是不尽相同的。当然，这些都是基于已完成临床前或临床试验数据对CAMs的认识，也期待更多新型CAM可以在概念验证中证明其多重机制。