本文来源：中华老年医学杂志, 2024,43(3) : 395-400. 本文作者：张天齐 夏辰兮 施红 张亚同 随着我国老龄化程度的不断加深，心脑血管疾病逐渐成为我国老年人疾病负担的首要归因。据估算，当前我国成年人中约2.45亿患有高血压，患病粗率为27.9%；其中65～74岁为56.0%、≥75岁为59.8%，远超其他年龄段人群。高血压带来的疾病负担对我国社会经济发展影响巨大，药物治疗是对抗高血压的核心手段。同时，随着治疗理念的更新和对经济的考虑，非药物治疗手段越来越受到重视。运动是慢性疾病非药物治疗中唯一被广泛证实具有显著效果的手段。经过几十年发展，运动已成为各级高血压治疗方案的必备内容，本研究对运动联合抗高血压药物对老年人高血压治疗的研究进展进行综述。 一、运动与抗高血压药降血压作用比较 1．运动分类及降血压作用： 世界卫生组织(WHO)将任何由骨骼肌收缩引起的导致能量消耗的身体运动定义为体力活动(physical activity)；将旨在改善或保持一个或多个身体部位体适能，有目标、有计划、结构性、重复性的体力活动定义为体育锻炼(exercise)，等同于体育训练(exercise training)。本文讨论的运动为体育锻炼。运动的形式多样，当前临床上推荐用于抗高血压的运动模式主要为有氧运动、抗阻运动或二者联合进行。王军威等的循证研究显示，中国中老年原发性高血压患者进行长期、规律的有氧运动可使血压降低，降低程度受到训练周期、频次、强度和时长的影响，最宜采取60%～80%最大心率(HRmax)、40～50 min/次、6～7次/周的模式，并需坚持9周以上。秦一帆和王昱瑾的循证研究显示，中国高血压人群长期坚持进行抗阻运动可平均降低收缩压和舒张压6.84 mmHg和2.98 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。Sardeli等的荟萃分析显示，高血压老年人进行有氧联合抗阻运动促进健康的综合效果优于单独进行有氧或抗阻运动。 高强度间歇性训练(HIIT)是一种以快速高强度运动与安静或低强度运动多次循环的运动形式。与传统的持续性运动模式比较，其通过提高运动强度减少了实现锻炼目标所需的运动量。Leal等基于外国人群的荟萃分析显示，HIIT可平均降低高血压成年人的收缩压5.64 mmHg、舒张压4.80 mmHg，且效果优于中等强度持续性训练(MICT)。由于HIIT的风险性，中国相关实证研究较少。此外，一些中国传统运动形式也被证实有降血压作用，蔡昌文的网状荟萃分析显示，对中老年高血压患者血压降低效果排序为收缩压：易筋经>八段锦>太极拳>五禽戏>常规治疗，舒张压：太极拳>易筋经>八段锦>五禽戏>常规治疗。 2．运动与抗高血压药降血压作用比较： 当前对单独运动是否能达到与药物治疗相当的效果尚无共识，直接比较运动干预与药物治疗降血压效果的实证研究较少。Baptista等对418名葡萄牙老年高血压患者进行的2年跟踪研究结果显示，只进行运动干预对平均血压的降低程度远大于血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)单独治疗组，运动对生命质量的主观感受改善程度远高于ACEI组。Naci等通过对391项临床研究的荟萃分析得出，运动干预在包括健康人和高血压患者在内的全人群中降血压效果不如药物，但其降低高血压患者的收缩压效果与药物治疗相似。Noone等通过系统性综述比较了一线抗高血压药单用或联用时与运动干预对高血压患者治疗效果的差异，结果显示，大多数药物降血压效果优于运动干预，但不能得出一线抗高血压药显著优于运动干预的结论。Ramirez-Jimenez等的研究显示，运动无法替代药物治疗，且进行运动干预时停止药物治疗，有代谢综合征的高血压患者血压会升高。此外，Pescatello等的循证研究显示，单独进行运动或服用抗高血压药时降血压效果差异无统计学意义，前者在一次性运动中降低收缩压的效果更明显，后者在长期治疗中降低舒张压的效果略胜一筹。 二、运动与抗高血压药相互作用 1．运动对抗高血压药治疗效果或体内过程的影响： 运动对身体生理状态的影响显著，甚至超过一些慢性疾病。运动带来的生理状态改变对药物在体内吸收、分布、代谢、排泄过程均有潜在影响，进而可能影响药物的作用效果。仅对心血管系统而言，(一次性)运动时心率、每搏输出量、心排血量增高，肝肾血流减少，全身大量血流向骨骼肌分布，相应出现收缩压增高、血浆总量减少、红细胞相对密度和集中度增大、循环系统运输氧能力增强等现象；此过程舒张压相对稳定。运动后血压较运动前降低，维持约24 h。长期运动对机体的影响复杂，坚持有氧运动可使最大摄氧量(VO2max)、每搏输出量、最大心排血量、循环血量、运动时血液向肌肉分布增加，并使运动后心率恢复期缩短。长期有氧运动可使高血压患者收缩压和舒张压降低，长期进行抗阻运动可降低舒张压。运动降低血压是其对体内环境作用的综合结果，机制尚未完全阐明。 长期使用的抗高血压药以口服剂型为主，包括ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙通道阻断药、利尿药、β受体阻断剂等几大类。一次性运动和长期运动对抗高血压药的影响见表1。由表1得出，维拉帕米、普萘洛尔、比索洛尔的血药浓度在运动状态下大幅改变且在运动后快速恢复，长期运动则无趋势性改变，运动可能改善或加重ACEI、利尿药的不良反应。 表1 运动对抗高血压药治疗效果或体内过程的影响 抗高血压药 一次性运动 长期运动 ACEI － 运动干预可以逆转长期服用ACEI造成的身体机能下降 ARB － － 钙通道阻断药 有氧运动可抑制钙通道阻断药引起的心率加快 维拉帕米：长期运动不使维拉帕米的表观分布容积(Vd)发生倾向性改变 维拉帕米：运动时维拉帕米血药浓度迅速升高，运动结束后迅速降低；另有研究显示，健康人进行中等强度运动时维拉帕米药代动力学指标无显著改变 利尿药 运动可抑制利尿药导致的心率加快；运动引起的体温增高、排汗增加会加速水和钾离子流失，可能加重利尿药导致的失钾 － β受体阻断药 普萘洛尔：一次性运动时普萘洛尔血药浓度显著上升，运动结束后迅速下降。有研究认为这可能是因为运动使体液pH值改变以及肝血流减少造成普萘洛尔消除减少引起；也有研究认为，该变化与消除无关，是Vd减小所致。而Vd减小与血浆蛋白结合无关，可能是运动时该药从低富集区"洗脱"、从去极化的细胞膜受体中释放出来等原因导致 普萘洛尔：长期运动不能倾向性改变普萘洛尔的峰浓度(Cmax)、达峰时间(tmax)、血浆消除半衰期(t1/2)、Vd，不影响普萘洛尔消除 阿替洛尔：对健康受试者，运动对阿替洛尔的血药浓度和Vd无影响，但运动后恢复期血药浓度显著上升，并持续5 min。约90%阿替洛尔以原型通过肾脏排泄，运动时肾脏清除率下降8% 比索洛尔：健康人口服比索洛尔后以70%最大运动负荷进行蹬车训练，比索洛尔血药浓度升高，运动停止后又迅速恢复至运动前水平，其机制与普萘洛尔、阿替洛尔相同 卡维地洛：健康人和高血压患者口服卡维地洛运动时血药浓度无显著升高 注：—示无相关结论；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂，ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 2．抗高血压药对运动状态及运动能力的影响： 抗高血压药对运动状态和运动能力的影响见表2。表2显示，钙通道阻断药降低运动耐量，ARB提升运动耐量，利尿药影响运动时水和电解质平衡；ACEI和β受体阻断药对运动能力的影响有争议。 表2 抗高血压药对运动状态及运动能力的影响 抗高血压药 运动状态 运动功能 ACEI 贝那普利：贝那普利可降低运动中最大收缩压和最大舒张压。以心率120次/min运动时，贝那普利显著降低收缩压和舒张压；以心率150次/min运动时仅降低收缩压 有研究推测，ACEI可以通过抑制血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)导致的骨骼肌细胞萎缩、促进骨骼肌摄取葡萄糖等机制提升老年人运动能力，但未获得循证研究支持 培哚普利：服用培哚普利20周可延长65岁及以上有运动障碍但无心力衰竭和无左心室肥厚的老年人6 min行走距离，显著降低平均收缩压 ARB 缬沙坦：缬沙坦降低运动中最大收缩压和最大舒张压 氯沙坦：对左心室肥厚导致舒张压轻度异常且收缩压对运动高度敏感的患者，服用氯沙坦2周后运动时长、运动耐量、达到收缩压峰值时间增加，运动时收缩压峰值减小；氯沙坦对静息状态血压和心率无影响 替米沙坦：替米沙坦降低心脏变时性功能不全发生率，提升运动耐量 厄贝沙坦：厄贝沙坦降低心脏变时性功能不全发生率，提升运动耐量 钙通道阻断药 钙通道阻断药降低运动时心率、心肌收缩力和心排血量，最大摄氧量(VO2max)也随之减小 － 利尿药 利尿药通过降低血容量和扩张血管实现降压作用，影响机体在运动时正常的血压升高。利尿药可能造成低钾血症，以及晕眩、晕厥或横纹肌溶解，增加运动风险 呋塞米(袢利尿剂)：与肌肉萎缩程度直接相关 β受体阻断药 β受体阻断药降低心率，使服用者运动心率下降20%～30%，因此需控制运动时最大心率120～130次/min，且不可达到VO2max β受体阻断药通过降低心排血量、心肌自律性、心脏传导能力、心脏变时性和心肌收缩力等作用对运动能力产生负面影响；另有研究显示，紧急治疗时使用某些β受体阻断药对运动功能降低有潜在的修复作用 普萘洛尔：降低有氧运动和静力运动时心率和收缩压 美托洛尔：同普萘洛尔 卡维地洛：降低健康人运动状态下收缩压和心率，对舒张压无显著影响 注：—示无相关结论；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂，ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 三、个体化降血压运动处方探索 1．运动处方： 如前所述，运动包括的形式非常广泛。当运动成为"运动药"用于疾病治疗时，也需要以处方的形式来控制量效——即运动处方。运动处方是由运动处方师依据运动处方需求者的健康信息、医学检查、运动风险筛查、体质测试结果，以规定的运动频率、强度、时间、方式、总运动量以及进阶，形成目的明确、系统性、个体化健康促进疾病防治的运动指导方案。世界很多国家都在防治高血压指南中推荐了运动方案，是制定运动处方的重要依据。 给老年人制定运动处方需要谨慎选择运动形式、频率和强度。对中外老年人的研究结果显示，连续、规律、中等强度运动即可实现保持良好健康状态的目标；高强度运动对进一步降低心血管疾病风险意义不大，还可能引起不良反应。我国也明确指出不推荐老年人进行剧烈运动，尤其是血压不稳定的老年人要进一步摸索合适的运动方式、强度和时间。郭梦珍等提出以心肺运动实验为指导制定老年人运动处方可以增加干预过程的安全性。 在设置运动处方时，老年人的依从性也应重视，如服用β受体阻断剂降低患者运动耐量，会影响患者对运动处方的依从性。郭梦珍等指出加强对老年人的宣教和支持、帮助其自己掌控运动节奏有助于治疗。Ruangthai和Phoemsapthawee的研究显示，老年人在被监督状态下进行有氧运动或有氧运动＋力量训练的降压效果相似，但无监督时仅有后者降压效果明显，提示合理监督也是制定运动处方时需要考虑的因素。 2．药物因素影响下个体化运动处方探索： 研究证实，老年人服药同时进行运动可以降低血压。那么"运动药"与抗高血压药联用时的药理学相互作用是怎样的呢？Pescatello等通过系统性综述得出，运动改善了药物的降血压作用，但总效应小于两者加和。而Ramirez-Jimenez等对代谢综合征合并高血压患者的研究显示，长期HIIT运动不通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)降低血压，其与ACEI或ARB联用时降压效果相互独立，呈现加和作用。除降血压作用外，运动可以抑制药物引起的心率加快，帮助中老年人以更少种数的药物控制血压，对提升老年人身体机能、延缓失能等方面亦有潜在益处。 如前所述，一刀切模式不适合老年人高血压防治的需求，为老年人制定运动处方应重视个体化差异，个体化是运动处方的基本特点之一。朱为模认为，对"运动药"量与效的测定是个体化运动处方发展3个重要方向之一。2022年欧洲学者推出了包含高血压治疗中个体化运动处方制定的专家共识，强调要重视初始血压，并考虑年龄、性别、民族和共患病等因素。由于运动降低血压的作用有种族(或民族)差异性，本土经验显得尤为重要。另外，药物治疗仍是高血压治疗的核心，药物处方主攻、运动处方辅功联合作战是我国慢性病治疗的发展方向。 四、小结与展望 重视老年人运动处方和运动处方个体化，需要医师、药师及其他医务工作者和老年人自身协同合作。生理因素(衰老)、病理因素(高血压)、药理因素(控制血压的药物)与生活方式(运动、饮食、吸烟、饮酒等)等各个方面对疾病的治疗均有影响，要梳理清楚所有方面的相互作用非常困难。本文谨就运动和药物两者治疗高血压时可能存在的影响进行总结，以期给老年人个体化运动处方的制定提供更多信息。 药物与非药物相互作用的研究并不是医学或药学的传统研究领域，当前仍然需要大量实证研究进行探索。也可由此向多个方向拓宽，如运动处方师的培养以及他们和临床医师的配合；开发标准化量表和可穿戴设备以更好地实现监测和帮助老年人自我调控；鼓励接受力、学习力强的老年人尝试网络平台直播、智能健身器材、依赖手机APP的远程视觉教练等新兴的运动支持模式；多重用药对运动处方的影响；"运动药"经济性评估等。最后，药物在运动状态下的体内过程并非新药研发必须测试的内容，"运动药"参与疾病治疗时也未有系统性评估、审批、监管，相关问题亦值得深入讨论。 本文编辑：石婧