相比一些正在临床开发中的新型直接作用抗病毒药物（DAA），作用于宿主免疫来消除乙肝病毒的又是另一种思路。TLR是在细胞表面或各种细胞的内体中表达的受体，以TLR7/8/9受体激动剂的研发为例，全球也正推进此类新型免疫疗法。

乙肝新型免疫疗法开发，围绕宿主，简介代表试验及未来前景

研发TLR激动剂，来源于乙肝病毒很少被先天免疫系统识别，诱导先天免疫反应的能力很低。吉利德研发的Vesatolimod (GS-9620) ，是全球比较有代表性的TLR7激动剂，并在动物实验中被科研人员证明，能够调降黑猩猩血清中的HBVDNA和乙肝表面抗原（HBsAg）水平，但在进入人体临床试验评估时，虽然这种早期TLR7激动剂可以诱导CD8+T细胞和NK细胞的一些功能，却对血清中HBsAg水平没什么影响。

目前，吉利德研发的TLR8受体激动剂GS-9688，依然处在临床2期组合疗法中。作用于宿主来消除乙肝病毒的思路，主要有 3 种方向，分别是TLR激动剂、检查点抑制剂和治疗性乙肝疫苗。

治疗性乙肝疫苗为我们熟知，源于国外研发的一种鼻内候选疫苗NASVAC。这是一种含乙肝表面抗原与乙肝核心抗原的 2 种抗原治疗性乙肝疫苗，研发它的目的是，激活免疫耗竭的T细胞或B细胞。因为在许多动物实验中，科研人员已经发现，在乙肝病毒与人体免疫之间的“互动”过程中，改善T细胞的反应，可能对消除乙肝病毒很关键，可以带来新路径。

急性乙肝与慢性乙肝的进展，其实是南辕北辙的。因为在急性乙肝发展过程中，科研人员以往能够观察到产生大量的HBV特异性CD8+T细胞，当HBV被清除时，这类细胞数量会显著减少，在慢性乙肝病毒持续感染状态下，这种细胞数量也会显著减少。为了增加这种细胞的数量，全球科研人员就设计了以上主要 3 种不同路径的免疫疗法。

过去研发治疗性乙肝疫苗热度更高，近几年来，由于抗PD-L1抗体纳武单抗（nivolumab）在肿瘤领域方面的取得了比较积极进展，特别当使用nivolumab在慢性乙肝受试者的临床试验中，已经能够观察到受试者的血清HBsAg水平下降，因此，检查点抑制剂又是科研人员发现在乙肝领域一个新机遇。

目前，一种三联疗法人体临床试验正在进行当中，即：吉利德的TLR8受体激动剂GS-8688+纳武单抗nivolumab（抗PD-1）+生物技术公司Vir Biotechnology的小干扰RNA VIR-2218，这其实也是全球较有代表性的在研新型免疫疗法之间组合使用，再联用一种新型直接作用抗病毒药物。

小干扰RNA（siRNA），在以往科学研究中，已被证明可以大幅降低乙肝表面抗原水平，再加以两种新免疫疗法（TLR8激动剂+抗PD-1）来刺激T细胞反应和逆转T细胞耗竭，进而改善HBV特异性T细胞与B反应。这也是一项正在进行的2期。

从全球乙肝新型免疫疗法的研发热度看，治疗性疫苗热度会更高一些，其次是TLR受体激动剂、抗PD-1抗体。总体上，开发新型免疫策略都是围绕改善或者增强免疫反应，即围绕宿主来做文章的。而我们知道的RNAi、进入抑制剂、乙肝表面抗原抑制剂、衣壳组装调节剂等，都是围绕乙肝病毒生命周期更多步骤来做文章。

以上提及的TLR8激动剂+抗PD-1抗体+siRNA的三联疗法临床试验，已于去年末开始。