桂萼是明朝中期的一名官员，出生在江西安仁，于正德六年考中进士。
最开始的时候，其被任命为丹徒知县，其间表现出刚强的性格，还喜欢耍脾气，导致其多次触犯上司。
之后，朝廷便将其调任到青田去。结果，桂萼直接不去上任。
后来，在别人的推荐下，他方才得以出任为武康知县，结果没多久又因为触犯上司而被逮捕进监狱里。
到了嘉靖初年时，桂萼方才得以由成安知县升任为南京刑部主事。
当时，嘉靖皇帝很想要推尊，自己的生父兴献王为皇考。但因为不符合大礼，而被朝中大臣强烈反对。
桂萼当时有一个同事，叫做张璁，他们两人经过一番商量后，决定在嘉靖二年的十一月，一起上书明确表态支持嘉靖皇帝推尊生父兴献王为皇考的想法。并要求将奏疏一起发给礼官，让其当面争论。嘉靖皇帝大为高兴，第二年正月就亲自批示予以讨论、实施。
到了嘉靖三年三月份，桂萼又和张璁两人又各自上了一封奏书，内容依旧是支持嘉靖皇帝推尊生父的想法，并批驳大臣们太过固执。
嘉靖皇帝更加高兴了，便下诏征桂萼和张璁两人赶紧来到京城。
很多大臣由此非常讨厌桂萼和张璁两人，当征召他们俩的命令传下来时，大家都大为吃惊，接着又群起排挤他们。
嘉靖皇帝丝毫不为此动摇，不断地袒护桂萼和张璁。
在接下来的日子里，桂萼和张璁两人不停地上书陈述意见，内容都是各种支持嘉靖皇帝，批驳大臣。
嘉靖皇帝很高兴，将张璁和桂萼都召为翰林学士，并采用了他们的诸多意见。两人从此便特别地受到嘉靖皇帝的信任。
嘉靖四年春天，给事中柯维熊上书表示：“陛下您说自己亲近君子，可是君子在朝廷中没能被容纳下来，如林俊、孙交、彭泽的离开就是例子。您说自己疏远小人 可是小人还在朝廷里，如张璁、桂萼受到的任用就是例子。现在到宫门前哭谏的大臣很多人或死或贬了，御史王懋、郭楠又被贬出去了，我个人认为对他们的惩罚太重了。”
桂萼、张璁两人在看到这封奏书后，主动请求离职，嘉靖皇帝则特意颁诏安慰、挽留他们。
不久后，桂萼就被提升为詹事兼翰林学士。
后来，在讨论世庙前墓道的修筑及太后拜访太庙的礼仪时候，桂萼和张璁两人又力排众议，迎合了嘉靖皇帝的心意。
从此，嘉靖皇帝更加器重张璁和桂萼，而他们两人也因此变得更加盛气凌人。
但是很多内阁大臣都主动压抑他们，不让他俩和其他翰林平等共事。于是乎，张璁和桂萼两人便接连上书攻击费宏等内阁大臣，成功将其排挤出去了。
嘉靖六年三月，桂萼升任礼部右侍郎，同时仍兼原任。
当时正赶上京官考评，南京很多言官在纠察政事时，言语涉及桂萼。
桂萼就此上书表示：“前任首辅杨廷和广植私党，把陛下蒙蔽了六年之久，现在虽然这些人逐渐被驱逐，还是有遗留下的死党在谏院里。宪宗初年曾经命令科道官在考察政事过失后互相检举揭发，谏院里的奸人方被肃清。请按旧制举行！”
桂萼的奏章下到吏部后，侍郎孟春等人上书表示：“宪宗皇帝当时可没有这个诏书。桂萼这么提议，完全是因为其被人检举想进行报复，无法令人心服。”
桂萼接着上书表示：“相关诏书出自宪宗皇帝的文集。孟春想讨好言官，应该一起被问罪。”
桂萼的奏章再下发吏部讨论后，孟春等人接着上书表示：“成化年间科道官有破格升任巡抚而不称职的，宪宗皇帝便下诏让他们互相揭发，然后免除了七个人，这和常规的考察纠正过失不能相比。”
嘉靖皇帝最终还是认为桂萼说得比较有道理，便催促吏部迅速进行，很多给事中、御史因为进行劝阻，都被罚了俸禄。
当年九月，桂萼又被改任吏部左侍郎，同一个月里又做了礼部尚书兼翰林学士。按照惯例，尚书没有兼翰林学士的，但从桂萼开始，就有了首例。
刚过一个月，桂萼又升任为吏部尚书，嘉靖皇帝还赐给他两枚银章，上面分别刻了“忠诚静慎”“绳愆匡违”四个字，让他和辅臣一样密封上书评论政事。
到了嘉靖七年正月时，嘉靖皇帝传下手令给桂萼加官为太子太保。《明伦大典》成书后，他又加官做了少傅兼太子太傅。
桂萼自从得志以后，一天到晚便想着去报复别人，先后制造陈九畴、李福达等案件，很多正直的大臣，都因此遭到株连。
朝廷中的大臣无不畏惧他的凶残毒辣。只是桂萼也曾上书推荐过因论事被办罪的邓继曾、季本等人，还有因事被贬官的黄国用、刘秉鉴等人，这些人都酌情得到就近安置，所以当时也有不少人认为桂萼并不是一无是处的纯恶之人，觉得他还是有点好处。
尤其是，王守仁之所以得到起用，实际上是桂萼所推荐的。只不过王守仁刚正不阿，桂萼很恨王守仁不依附自己，便又极力排挤王守仁。
直到王守仁死后，桂萼还极力加以丑化、诋毁，剥夺了王守仁的世袭封爵，各种抚恤恩典都没有给。
嘉靖八年二月份，嘉靖皇帝让桂萼以原职兼武英殿大学士入内阁参与机要事宜。
当初，桂萼、张璁应召赴京，朝中大臣想仿效前朝马顺的故事，在左顺门捶死他们。
桂萼和张璁直接吓得跑到武定侯郭勋家里躲过来。
于是乎，郭勋后来和他们两人结交很深，也受到嘉靖皇帝的喜欢，便让郭勋掌管了禁军。
随着时间的推移，郭勋干的坏事越来越多，越来越恶劣，但张璁、霍韬等人仍旧选择极力庇护郭勋。
而桂萼这边心里清楚，嘉靖皇帝已讨厌郭勋了，便独自上书揭发他几件贪污违法的事情。
就这样，郭勋被法办了。
当时在内阁中当首辅的人是杨一清，他办事沉稳、慎重。而桂萼、张璁这边与他不相容，双方闹出来不少矛盾。
有一次，给事中孙应奎请嘉靖皇帝鉴别杨一清、桂萼、张璁三人谁贤谁不贤，其中对桂萼的攻击最为厉害。
嘉靖皇帝原本就比较怀疑桂萼，如今便借此机会，传令要他改正过去的错误。
桂萼感到大为害怕，赶忙上书辩解，并且称病求退。
嘉靖皇帝回复表示：“你办事一定要尽可能地听取公众的意见，以期不违背自己当初的忠心。”
闻言，桂萼更加害怕了。
这时，给事中王准弹劾桂萼举荐自己的亲信李梦鹤当了御医。嘉靖皇帝立马传令让吏部核实。
不久后，吏部方面回复表示李梦鹤是经过考选的，没有存在舞弊营私的违法行为。
然而，嘉靖皇帝心中还是怀有疑心，就让太医院再次对李梦鹤进行考试。
这时，言官方才知道嘉靖皇帝已经对桂萼不再宠幸。
给事中陆粲此时上书极力讲桂萼的罪证，并且讲到李梦鹤与桂萼的家人吴从周、序班官桂林三个人从中行贿的事情。
奏章递上后，嘉靖皇帝一下子省悟过来，立即罢了桂萼的官，让他以尚书的名义退休。
之后不久，张璁也被免了职。
接着，嘉靖皇帝又发布诏书向大臣们宣布了他们两人的罪行，指责他们自以为是，肆无忌惮，对不住君上也对不起国家。
然后又把里梦鹤等交给法司审讯，这些人都一一认了罪。
没过多久，霍韬两次上书诉说桂萼受了冤屈，说是这是内阁大臣杨一清在背后搞的鬼，他和法司互相勾结，故意捏造了桂萼的赃罪。
杨一清闻言，当即选择离任而去，同时有很多郎中、员外全被罢了官。
接着，嘉靖皇帝让法司会同锦衣、镇抚官再度审理此案。
审理后的结果显示，李梦鹤等人假托桂萼的名义舞弊营私，事实上与桂萼没有牵扯。
嘉靖皇帝这才传令削了李梦鹤的官籍，重新判罪，而桂萼则得以恢复散官职。
当时张璁又被召回朝中，史馆里有一个儒生叫蔡圻的，他大胆猜测嘉靖皇帝一定会让桂萼复职的，便上书称赞桂萼的功劳，请召他还朝。
嘉靖皇帝于是传令让桂萼家乡的抚按官催促桂萼上路回朝。结果桂萼人还没到，国子监的一学生钱潮等人又上书请催促桂萼还朝。
嘉靖皇帝大为恼怒 表示：“大臣的任免，你们这些人也敢说话？”
于是便下诏把他们连同蔡圻一起打入监牢。
到了第二年四月，桂萼方才回到朝中，恢复了被免除的全部官职，仍旧参与机要事宜。
桂萼当初锐意功名，敢于办事，不顾忌周围的舆论，然而现在突然间受到打击以后，胆量因此变小，不敢再放肆了。
所以，在位仅仅几个月，就一再称病求退，嘉靖皇帝总是用和缓的口气表示慰问、挽留。
到了嘉靖十年正月，桂萼方才得到嘉靖皇帝的批准，告老还乡，然后死在家中了。朝廷追赠他为太傅，谥文襄。
桂萼在任期间，亲手著写并进呈的《帝王心学论》《皇极论》《易·复卦》《礼·月令》及《禹贡图》《奥地图说》等书籍，都对君主的德行和当时的政治都有裨益。但桂萼生性疑心重，又狠毒，喜欢排挤异己，所以当时不能被社会舆论所认同。
当初，桂萼和张璁两人在一起上书在“大礼”议中支持嘉靖皇帝的时候，两人关系好得不得了，但等到后来两个人都进入内阁之后，就变得不那么和谐了。
