作者：魏源 陈澄 谢逸菲 黄建安
单位：苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学
引用本文: 魏源, 陈澄, 谢逸菲, 等. 肺肉瘤样癌免疫治疗的研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(5) : 480-484. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231118-00318.
摘要
肺肉瘤样癌（PSC）是一种罕见的含有肉瘤样成分或肉瘤样分化的低分化非小细胞肺癌（NSCLC），在所有肺部肿瘤中所占比例不足1%。PSC相较其他类型的NSCLC生物学行为更具侵袭性，极易转移，且早期手术后复发率较高。其对传统治疗模式耐药性更强，导致其预后较其他NSCLC更差。近年来，免疫治疗的广泛应用为PSC患者带来了长期生存的可能性。据世界卫生组织估计，2020年约有220万新发肺癌病例，180万人死于肺癌，肺癌已经上升至全球癌症新发病例及死亡病例的第一位。在组织学上，肺癌主要可分为两大类：小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），占肺癌病例的15%，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），占85%［1］。肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）是一种罕见的发病机制尚不明确的非小细胞肺癌，在所有肺部肿瘤中所占比例不足1%［2, 3］。老年男性、重度吸烟人群，长期工作在有尘土、化学品及辐射危险环境中的人群患病率更高，其临床表现与其他类型肺癌相似，常表现为胸痛、咳嗽、咯血、呼吸困难和体重下降等。PSC可分为五种亚型：多形性癌（pleomorphic carcinoma，PC）、梭形细胞癌（spindle cell carcinoma，SCC）、巨细胞癌（giant cell carcinoma，GCC）、癌肉瘤（carcinosarcoma，CaS）和肺母细胞瘤（pulmonary blastoma，PB）［1］。PSC相较其他类型的NSCLC生物学行为更具侵袭性，且对传统治疗模式耐药性更强，导致其预后较其他NSCLC更差［4］。美国国家癌症数据库统计的 1998 至2011年间的7 965例PSC患者中，Ⅰ-Ⅱ期PSC的中位生存期为16.9个月，Ⅲ期为5.8个月，Ⅳ期为5.4个月［3］。Zhao等［5］统计了2006—2015十年间的119例PSC患者，中位生存期仅为11.87个月（6.38~21.48个月），1年、3年和5年生存率分别为61.3%、34.5%和31.9%，其中，13例Ⅳ期PSC患者无1人生存期超过1年，因此，PSC迫切需要新的治疗模式，以最大限度地提高其临床效益。免疫疗法是NSCLC治疗进展中一个里程碑式的疗法，免疫检查点是一类在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列蛋白［6］。在这些蛋白质中，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）是研究最多的蛋白质，它们的阻断抗体已被批准用于治疗多种癌症［7］。到目前为止，抗PD-1/PD-L1疗法已被推荐为晚期或转移性NSCLC的一线疗法［8］，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）为NSCLC患者带来了长期生存的可能性，目前虽然因PSC的罕见导致ICI在PSC中的疗效缺乏大样本数据报告，但许多小样本报告均表明ICI在治疗PSC方面的优越性［9, 10, 11, 12］。本文就PSC免疫治疗的研究进展进行综述。一、PD-L1作为预测ICI疗效的生物标志物
免疫系统可以区分和攻击携带抗原的细胞［13］。癌症免疫疗法依赖于免疫系统识别和消除肿瘤细胞作为潜在威胁的能力。PD-L1主要在多种癌症类型的肿瘤细胞、肿瘤浸润细胞和抗原呈递细胞（APC）中表达［14］。CD8+T淋巴细胞上的PD-1与其配体PD-L1之间的相互作用触发了免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸开关基序（ITSM）的磷酸化。该机制触发T细胞受体（TCR）分子的去磷酸化级联反应，促进T淋巴细胞的无能和衰竭。然而，肿瘤细胞利用PD-L1过表达作为逃避免疫监测的手段，促进肿瘤的发生、发展和转移［15］。PD-1/PD-L1相互作用减弱TCR信号传导并降低效应器功能。因此，抑制性受体阻止免疫细胞对自身组织发动攻击。尽管如此，淋巴细胞耗竭会对免疫抗肿瘤反应的有效性产生负面影响。在癌症发生的背景下，免疫逃避被认为是癌症的标志［16］。PD-L1表达是目前用于预测ICI在NSCLC中的反应和临床疗效的生物标志物［17］。二、PSC患者PD-L1的表达
PD-L1在PSC中的阳性率明显高于其他NSCLC，且PD-L1在PSC中的表达较高。Stephan-Falkenau等［18］回顾了179例PSC患者，在82.1%的患者中检测到PD-L1的表达。Lee等［19］纳入的125例检测PD-L1表达的PSC患者中，112例（89.6%）患者PD-L1表达阳性，100例患者（80.0%）高表达。Zhou等［20］纳入了58例中国PSC患者，PD-L1的阳性率为45%（26/58）。Ma等［21］分析了32例PSC患者，19例（59.4%）检出PD-L1阳性，11例（34.4%）PD-L1表达大于50%，同时根据CD8+T细胞浸润和肿瘤细胞PD-L1表达对PSC患者进行免疫表型分析，发现其中接近一半（15/32，46.9%）患者表现为PD-L1+/CD8+（适应性免疫抵抗），表明PSC对免疫疗法的高应答率。三、PSC患者独立于PD-L1表达的免疫逃逸机制
尽管PD-L1表达是目前公认的用于预测ICI在NSCLC中的反应和临床疗效的生物标志物，但单独的PD-L1在预测免疫疗法的反应方面并不足够准确或可靠［22］，许多PD-L1阳性的PSC患者未能从免疫治疗中获益。Wei等［23］评估了中国四家医院的33例PSC患者，客观缓解率和疾病控制率分别为36.4%和78.8%。PFS和OS的中位时间分别为6.07和21.33个月，在可评估PD-L1的16例患者中PD-L1阳性与PD-L1阴性患者的客观缓解率分别为50.0%和90.0%，中位PFS分别为17.50和6.07个月（P=0.812），在该研究中，PD-L1阳性患者ICI的治疗的应答率甚至不如PD-L1阴性患者。Lee的研究中，即使是100名PD-L1高表达的患者，也仅有41例患者ICI治疗有效［19］。这种现象可能用其他独立于PD-L1表达的免疫逃逸机制来解释。1. PSC患者频繁发生表位处理突变：肿瘤细胞可以通过细胞表面改变的表位处理来逃避自身免疫细胞毒性防御。基于突变产生新抗原的事实，这些新抗原以与HLA/MHC Ⅰ类结合的短程肽片段（表位）的形式出现在肿瘤细胞表面。表位的细胞内处理是一个复杂的过程，包括蛋白酶体降解等。研究表明，改变蛋白酶体切割模式的突变会导致肿瘤细胞表面表位功能失调，因此，肿瘤细胞不会被T细胞介导的防御识别为“外来”，因此不会被清除［24］。这种机制完全独立于PD-L1的表达，因此在ICI治疗下，具有表位处理改变的肿瘤细胞暴露于选择压力下，会导致ICI耐药性的发展和总体生存率的恶化［25］。Stephan-Falkenau等［18］观察到，PSC患者发生额外独立于PD-L1免疫逃逸机制的表位突变的概率是其他NSCLC患者的3倍，在这些肿瘤中，发生了导致表位处理改变的处理突变，这些表位要么不再由HLA/MHC Ⅰ类呈递，要么仍然呈递但不再具有免疫原性，导致T细胞介导的自身免疫防御受损，影响ICI疗效，只有少数或没有加工突变的患者显示出显著较低的死亡风险。因频繁发生的表位处理突变，导致部分PSC患者即使PD-L1阳性，ICI疗效依然不佳。2.PSC患者CD47阳性率高：CD47是一种普遍表达的跨膜糖蛋白，其被证明可以抑制巨噬细胞的吞噬作用并有助于肿瘤细胞逃避免疫系统，CD47高表达与肿瘤不良预后相关［26］。CD47-SIRPα与树突状细胞结合可抑制肿瘤抗原对CD8阳性T细胞的呈递，其与巨噬细胞的结合会抑制T细胞的活化，肿瘤特异性T淋巴细胞活化的失败会导致患者不能从抗PD1/PD-L1中获益。Yang等［27］统计了148例PSC患者，其中54例（36.5%）PD-L1阳性，78例（52.7%）CD47阳性，36例（24.3%）PD-L1/CD47共表达，PD-L1/CD47共表达与PSC预后较差相关。四、ICI在PSC中的疗效
在回顾性研究中，已在PSC中观察到ICI的初步抗肿瘤疗效。Qian等［28］回顾了21例以ICI（7例替雷利珠单抗，6例卡替利珠单抗，4例信迪利单抗，3例帕博利珠单抗，1例度伐利尤单抗）作为一线治疗方案的PSC患者，其中，18例PSC接受联合治疗，3例PSC单独接受免疫治疗，12例患者获得了部分缓解（PR），5例患者的病情稳定（SD）是最佳缓解，而4例患者的病情进展（PD），中位PFS为9.2个月，中位OS为22.8个月。Domblides等［9］观察37例PSC患者以纳武利尤单抗作为含铂化疗后二线或超过二线治疗方案，无论PD-L1状态如何，客观缓解率为40.5%，疾病控制率为64.8%。中位总生存期为12.7个月，其中1/3的患者表现出早期进展。与其他非小细胞肺癌相似，PD-L1阳性表达与更好的治疗效果相关［29, 30］。Babacan等［31］分析了66例有PD-L1表达的PSC患者ICI的疗效，49例PD-L1≥50%患者的客观缓解率为70.2%，10例PD-L1为1%~49%患者的客观缓解率为50%，7例PD-L1<1%患者的客观缓解率为28.6%。Zhou等［32］回顾了42例使用免疫治疗的PSC患者，在总体人群中，客观缓解率为73.8%，中位PFS为10.3个月，中位OS未达到，2年生存率为51.2%，34例接受一线ICI联合化疗的患者客观缓解率为70.6%，中位PFS为10.3个月，2年生存率为57.8%。在PD-L1表达为<1%、1%~49%和50%的患者中，客观缓解率分别为33.3%、72.7%和85.7%，mPFS为6.0、6.7和10.3个月。因PSC较罕见，PSC免疫治疗的前瞻性研究结果较少，KCSG-LU16-07是一项非随机、开放标签研究度伐利尤单抗和曲美木单抗治疗复发性或转移性PSC的疗效和安全性的Ⅱ期研究。在该研究到达研究终点的15例患者中，客观缓解率为26.7%，疾病控制率为60%，中位PFS和OS分别为5.9个月和15.4个月［33］。五、PSC患者的免疫治疗与化疗
PSC的化疗效果，目前是存在争议的，目前所推荐的PSC一线化疗方案蒽环类药物，其总体缓解率仅有14%，PFS时间仅4.6个月［34］。但是，化疗诱导的免疫激活可作为免疫治疗的有效补充，机制包括诱导免疫原性细胞死亡，降低肿瘤微环境中免疫抑制细胞的数量和功能，增强肿瘤细胞对免疫攻击的敏感性以增强免疫治疗疗效［35］。目前已有包括IMpower 130［36］、KEYNOTE-590［37］等许多研究证明化疗联合免疫治疗NSCLC中的效果优于单纯化疗，在PSC中，Kong等［38］报道了1例以卡瑞利珠单抗联合阿霉素治疗47岁的ⅢB期PSC患者，PFS时间已有20个月。不过遗憾的是，目前研究大多使用单纯化疗组作为对照组，而未比较免疫联合化疗与免疫单药的疗效。六、PSC患者的免疫治疗与靶向治疗
PSC患者中，相当一部分患者出现了靶向基因组突变，Zhou等［20］对58例中国PSC患者进行靶向基因分析，其中有53例（91.4%）患者发生了基因突变，高频突变主要包括TP53、KRAS、MET、EGFR、BRAF、HER2和RET，26例患者的突变靶点药物可及。Stephan-Falkenau等纳入的175例患者中，61例（34.9%）检出了药物可及的基因突变［18］。许多PSC患者同时检出了PD-L1阳性和驱动基因突变，有趣的是，Stephan-Falkenau等同时发现，具有致癌驱动突变的肿瘤基本上没有表位加工突变，而如前文所说，表位加工突变的发生会导致肿瘤细胞不被T细胞介导的防御识别，使ICIs治疗无效，故对于没有靶向药物的驱动基因突变或靶向药物耐药后，是可以考虑将ICI作为后线治疗选项的。Mayenga报道的6例MET14外显子跳跃突变的PSC患者中，有1例Ⅳ期患者在一线化疗后选择了以纳武利尤单抗作为二线治疗方案，很快疾病得到了控制并维持了25个月［39］。七、PSC患者的免疫治疗与抗血管生成治疗
目前有诸多病例报道了PSC患者使用抗血管生成治疗联合免疫治疗，如Piao等［40］报道的1例42岁PSC患者在接受8周期阿霉素化疗进展后换用安罗替尼联合信迪利单抗治疗，生存期达到2年以上。Qian等［28］报道的一线使用安罗替尼联合免疫治疗，PFS达到9.4个月。免疫治疗联合抗血管生成治疗可以作为PSC患者备选治疗方案。八、总结及展望
免疫治疗的出现为PSC患者的治疗带来了希望，使部分PSC患者的生存时间明显延长。由于PSC自身区别于其他NSCLC的免疫逃逸机制，PD-L1的表达有时与ICI疗效并不平行，仍需要研究其他评价指标。由于PSC较为罕见，目前关于其ICIs疗效研究样本量普遍较小，未来需要更多的前瞻性、多中心、大样本研究来进一步评估ICI治疗PSC的疗效及安全性。参考文献（略）