近几年来，一些新机制乙肝创新药物前仆后继地被推向临床试验以评估它们的有效性和安全性。为什么科研人员需要推进这些新机制候选药物，目前慢性乙肝药物开发主要面临哪些问题呢？siRNA、ASO等小核酸药物前景如何？

乙肝创新药物开发，siRNA/ASO等小核酸药物，机制及开发前景如何

比如，核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（Peg-IFN）是全球已批准的抗乙肝标准疗法。在NA药物发现中，按先后获批同类靶点的已有拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）和富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF），还有一种在国外上市的马来酸贝西福韦酯。

这些NA可以抑制HBVDNA复制，即抑制乙肝病毒逆转录步骤，高效快速的调降HBVDNA和ALT的水平，但它们的机制并没有调降乙肝表面抗原（HBsAg）或cccDNA的能力。NA长期使用所面临的另一个问题是，可能出现耐药性。

干扰素主要机制是免疫刺激作用，相比NA，干扰素可以诱导更高HBsAg清除，但多见不良反应。这时，临床研究人员就设想把核苷类+干扰素组合疗法使用，以直接作用抗病毒药物联合免疫调节剂的方法实现了相对于单独使用干扰素或核苷类更理想的结果。但是，即便是这种组合疗法，在实现HBsAg清除率方向，也是差强人意的，还远未达到消除HBV的需求。

所以，这时全球科研人员都在深入研究乙肝病毒生命周期中的更多步骤（除抑制逆转录步骤外），以发现更多新机制。目前，全球在研乙肝创新疗法之中，多数都是开发针对功能性治愈HBV的候选药物，主要以两个方向来实现这一目标，一方面是直接作用抗病毒药物（DAA），就是针对HBV复制周期来直接抑制乙肝病毒复制，另一方面是开发作用于宿主药物，即诱导HBV特异性免疫反应。

上一章我们详细介绍了如TLR7/8/9激动剂，它们都属于新型免疫创新疗法，针对的即是宿主，并不针对乙肝病毒本身。直接针对乙肝病毒本身的创新疗法且正在临床开发中的有：

病毒进入抑制剂，这类化合物针对HBV通过受体吸附和侵入肝细胞的过程进而开发；衣壳组装调节剂（CAMs），这类化合物靶向HBV核衣壳组装，由核心蛋白形成并包裹pgRNA和聚合酶；靶向HBVRNA，HBVRNA的行为类似于mRNA，后者被翻译成病毒蛋白和前基因组RNA（pgRNA），后者在核衣壳中被逆转录为HBV基因组DNA。

上面这种新方向，即抑制乙肝病毒RNA的，也就是我们常说的小核酸药物小干扰RNA（siRNA）与反义寡核苷酸（ASO），也可以称它们为RNA抑制剂。这些在研乙肝病毒小核酸药物，在最近几年中，被科研人员推进到临床试验相当多。相较于传统小分子药物，siRNA、ASO等小核酸药物更吸引药企开发。

比较有代表性且已经处在2期后半部分的有，葛兰素史克公司（GSK）的 beprovirsen（GSK836），就是一种新型ASOs。GSK836通过靶向所有HBV mRNA以及pgRNA中的共同序列，来减少cccDNA的所有转录物。最近，GSK也已将GSK836的临床前和第1期临床试验安全性方面新数据在国际杂志上更新出来。

小番健康结语：以GSK836为代表的HBV ASOs分子，还有siRNA等小核酸药物，均是以抑制乙肝表面抗原产生，进而实现功能性治愈HBV。当然，小核酸药物也面临一些问题，例如毒性和脱靶效应等，主要表现在以往一些已终止临床开发案例中被发现肝肾毒性、免疫反应毒性等，这些是小核酸药物在推进到临床试验中比较常遇到的，也是需要改进的方向。