本文来源：中华结核和呼吸杂志, 2024,47(5) : 444-449.
本文作者：孙忻 李玉红 高莉 胡晓文 张婷 许文兵 彭敏 施举红 冯瑞娥
摘要：本文报道1例老年女性患者，主因“体检发现肺部阴影1年，咳嗽咳痰2个月”就诊。患者胸部CT提示双肺实变及磨玻璃影，纵隔窗可见实变内部低密度影，既往因鼻咽癌放疗及长期薄荷油滴鼻病史为诊断提供重要线索，通过肺穿刺活检病理及支气管镜肺泡灌洗证实为外源性脂质性肺炎，停用滴鼻油后症状好转。本患者的诊治过程提醒临床医生应重视对误吸危险因素的识别和管理，提高对误吸相关肺部综合征的认识。
患者女，78岁，因“体检发现肺部阴影1年，咳嗽、咳痰2个月”于2011年11月就诊于北京协和医院。患者2010年12月体检X线胸片提示双肺阴影，无不适主诉，未就诊。2011年9月患者出现咳嗽、咳少量白色黏痰，无发热、胸闷、气短、咯血及胸痛。于当地医院查胸部增强CT示左下肺实变影，可见支气管充气征，未见明显强化；双肺多发磨玻璃影，沿支气管血管束分布；纵隔及肺门多发淋巴结轻度肿大（图1~3）。自服“抗生素”治疗（具体不详），症状无明显好转。患者一般情况良好，日常活动不受限，大小便正常，体重无明显下降。既往史：2001年诊断鼻咽癌，行放射治疗，近期耳鼻喉科评估无复发，放疗后出现听力下降。否认粉尘、毒物、动物皮毛等特殊接触史。否认吸烟、嗜酒史。母亲因胃癌去世。
▲图1~3 胸部CT（2011-10）双肺多发沿支气管血管束分布磨玻璃，局部可见铺路石征；左下肺实变影，纵隔窗可见实变内部低密度影
▲图4，5 胸部CT（2011-11）双肺多发磨玻璃影、较前略增多，左下肺实变影，纵隔窗可见实变内部低密度影
▲图6~9 患者经皮穿刺肺组织HE染色，肺组织内可见大小不等的空泡样结构，部分为被覆肺泡上皮的肺泡腔（黑箭头），肺泡腔内见巨噬细胞聚集；余大部分空泡样结构为脂质空泡，位于肺间质，无上皮被覆，空泡大小不等，体积较大，伴间质纤维组织增生（图6，低倍放大）；肺泡腔内见吞噬脂质的巨噬细胞聚集，胞质内见大小不等空泡样结构（蓝箭头），及间质内脂质空泡（红箭头）（图7，中倍放大）；CD68免疫组化显示巨噬细胞阳性（图8，低倍放大）；部分区域肺间质纤维组织增生，可见脂质空泡，伴少许淋巴细胞浸润（图9，低倍放大）
▲图10 患者肺泡灌洗液静置后可见上层悬浮乳黄色油状液体
▲图11 患者肺泡灌洗液苏丹Ⅲ染色阳性
▲图12 患者胸部CT（2012-2）肺内磨玻璃影部分吸收，左下肺实变基本同前
体检：体温36.5 ℃，脉率80次/min，呼吸频率20次/min，血压110/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SpO2为96%（未吸氧）。体形消瘦，双耳听力粗测减低，浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清，双下肺可闻及少量细湿啰音，心律齐，未闻及杂音，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，脊柱四肢未见异常。入院后血常规、尿常规、肝肾功能未见明显异常；ESR为90 mm/1 h，超敏C反应蛋白为16.6 mg/L，降钙素原<0.5 μg/L，真菌1，3-β-D葡聚糖（G试验）为597 ng/L，结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）阴性，痰培养为苯唑西林敏感的金黄色葡萄球菌，痰真菌涂片及培养、抗酸及弱抗酸染色、放线菌培养、奴卡菌培养、六胺银染色均为阴性。肿瘤标志物：癌胚抗原为 6.48 μg/L（正常参考值：≤5.0 μg/L），胃泌素释放肽前体、鳞状上皮细胞癌抗原、神经元烯醇化酶、细胞角蛋白片段均正常，痰细胞学未见瘤细胞。自身免疫方面：抗核抗体 S1∶160，抗ENA抗体、抗中性粒细胞胞质抗体阴性。因患者无法配合未能完成肺功能检查。复查胸部高分辨率CT及胸腹盆增强CT提示：双肺多发斑片状磨玻璃影，较前增多，右肺中叶及左肺下叶实变，大致同前，感染性病变可能，细支气管肺泡癌不除外（图4，5）。
讨论
彭敏（呼吸与危重症医学科）：患者老年女性，慢性病程，体检发现肺内阴影1年。病初无症状，近期出现轻度咳嗽、少量白痰；胸部CT示左下肺为主的实变影，双肺多发磨玻璃影，局部伴有小叶间隔增厚、形成铺路石征；抗感染治疗效果不佳；从影像学上表现的双肺弥漫病变及铺路石征入手进行鉴别诊断，考虑的疾病有：（1）感染：如肺孢子菌肺炎、病毒等，患者病程长，无发热，咳嗽、咳痰不显著，无免疫抑制因素，临床表现不符合感染性肺部疾病；（2）肺泡出血：患者无咯血，血红蛋白含量正常范围，临床上不支持肺泡出血；（3）肺泡蛋白沉积症（PAP）：影像学上表现为典型的铺路石征，但PAP较少出现局限、分布不对称大片实变影，影像学不符；（4）隐源性机化性肺炎：确诊需要病理；（5）肿瘤：患者高龄，慢性病程，结合影像学特点尤其需要考虑细支气管肺泡癌，但患者并无显著呼吸困难、咳大量清水样痰或黏液痰等症状，临床表现与影像学严重程度不符。综上，入院后临床考虑细支气管肺泡癌可能性大。
高莉（北京大学第一医院放射科）：患者2011年10月和11月两次胸部CT有如下特点：肺窗上，双肺斑片影沿支气管血管束分布，双下肺病变明显，中央区为主，胸膜下分布相对较少；实变和磨玻璃内部，可见小叶间隔增厚；此外，纵隔窗上可见实变内部存在低密度影。鉴别诊断方面：首先考虑肺间质疾病或结节病，但典型肺间质疾病以胸膜下分布为主，结节病则以双上肺及中上肺分布为主，此患者病变分布特点不符合。其次需鉴别感染，本患者为慢性病程，疾病行为不符合细菌性感染特点；真菌或结核感染影像学应为多部位、多形态、多时相病变同时存在，有实变、渗出，甚至空洞等表现，而此患者影像学形态较单一，不支持真菌或结核感染。肿瘤方面需要与细支气管肺泡癌相鉴别，细支气管肺泡癌因分泌大量黏液，纵隔窗上可表现为低密度影，该类低密度影应为液体密度，而本患者病变内低密度影接近脂肪密度，为不支持点。肺内常见的含有脂肪密度的病变包括错构瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤等良、恶性肿瘤，此外还可见于脂质性肺炎。值得注意的是，患者既往有鼻咽癌放疗史，影像学上病变与气道关系密切，可见气道壁肿胀和支气管壁增厚，小叶间隔增厚以双下肺为著，结合病变内低密度影，还需要考虑误吸相关疾病，尤其是脂质的吸入，需进一步与患者核实相关病史。
彭敏：请问如何在影像学上判断脂肪密度影？低密度影是由于实变不均匀、肺泡没有被完全填充，还是脂肪在肺内的表现？另外，临床医生阅片时通常无法测量CT值，而是将病变与皮下脂肪密度进行比较，该患者实变内低密度影比皮下脂肪更高，如何解释？最后，误吸病变常见于下肺或者低垂部位，该患者双肺上叶甚至前段有较多磨玻璃和实变影，能否用误吸解释？
高莉：影像学上观察脂肪密度影，首先要在均匀实变的肺组织内寻找。其次，要在薄层CT中分析，减少部分容积效应的干扰。最后，更准确的办法是测量CT值，如病变内有脂质，CT值会低于-30 HU。部分患者如果在脂肪成分上叠加炎症反应，其密度会高于单纯的皮下脂肪。吸入病变部位与患者体位有关，坐位吸入时可能以上叶和中叶为主。结合患者CT表现，肺内病变尤其双上肺病变与气道关系密切，更符合吸入相关性疾病。
彭敏：临床医生在当时对影像学上脂肪密度影认识不足的情况下，将细支气管肺泡癌作为第一诊断考虑，除完善肿瘤指标筛查、影像学检查外，希望进一步行支气管镜或行经皮肺穿刺获取病理证据。因患者听力减低，支气管镜检查配合困难，2011年11月30日行CT引导下经皮肺穿刺活检。
冯瑞娥（病理科）：患者共获取两条肺组织，病变主要表现为肺泡腔及间质内大量脂质空泡的巨噬细胞及少许多核巨细胞，部分间质纤维组织增生，伴少许淋巴细胞浸润（图6，7）；CD68免疫组化染色显示肺泡腔内阳性的巨噬细胞聚集和浸润，胞质内有空泡样结构，肺间质内空泡样结构也呈CD68阳性，说明空泡样结构实际上是巨噬细胞吞噬脂质后空泡膨大形成，细胞核被挤向一侧，符合外源性脂质性肺炎特征（图8）。除此之外，部分区域见显著间质纤维组织增生（图9），在晚期脂质性肺炎时期可以见到。
在外源性脂质性肺炎早期，肺泡腔内的巨噬细胞吞噬脂质，病理制片过程中，脂质被脂溶性试剂所溶解，形成空泡状。外源性脂质性肺炎，脂质空泡大小不等，体积偏大，不同于内源性脂质性肺炎时，巨噬细胞内脂质空泡较小成泡沫状，这是从病理上鉴别内、外源性脂质性肺炎的特点。外源性脂质性肺炎晚期，吞噬脂质的巨噬细胞由肺泡腔进入间质内，逐渐形成间质纤维化。影像学中看到的密度不均的实变，纤维化比较重的区域出现软组织样密度，部分区域可见脂肪密度，与病理表现相吻合。
由于脂质物质在石蜡切片的制片过程中会被脂溶性试剂（如二甲苯等）溶化，因此如果要证明吸入物是脂质，需要冰冻、未经过脱蜡的标本，再使用油红O等特殊染色证实。
孙忻（呼吸与危重症医学科）：患者病理回报提示脂质性肺炎，进一步追问病史：患者诉鼻咽癌放疗术后长期使用复方薄荷滴鼻剂及1%硫酸链霉素滴鼻，近半年上述药物使用剂量增加，自2011年1月起，偶有饮水、滴鼻或服药后呛咳，可能存在脂质物质误吸。穿刺病理标本因常规进行石蜡处理，未能进行油红O染色。为了证实肺内吸入物为脂质物质，行支气管镜检查，于左下叶基底段灌入100 ml生理盐水，回收63 ml，BALF外观混浊，静置后可见上层悬浮乳黄色油状液体（图10）。支气管吸取物细菌培养提示苯唑西林敏感的金黄色葡萄球菌，其余病原学涂片及培养均为阴性。BALF涂片病理见较多组织细胞，胞质内见大小不等空泡，特殊染色可见BALF苏丹Ⅲ染色阳性（图11）。结合临床及特殊染色符合脂质性肺炎。经药剂科鉴定，患者肺泡灌洗液中含有薄荷脑成分，为复方薄荷滴鼻剂的主要成分之一。患者最终诊断为复方薄荷滴鼻剂吸入导致的外源性脂质性肺炎。
胡晓文（中国科学技术大学附属第一医院呼吸与危重症医学科）：既往文献中外源性脂质性肺炎（exogenous lipid pneumonia，ELP）发生率较低，尸检患者中ELP比例为1.0%~2.5%，由于对疾病认识不足、相关病史易被忽略、临床症状缺乏特异性，ELP容易误诊误治，其真实发生率难以估计。ELP发生的危险因素包括幼年或老年、喉或食管解剖结构或功能异常、精神心理疾病、发作性意识障碍、神经肌肉疾病等，国内外报道的危险因素略有不同，由于国内鼻咽癌患病率较高，放疗或手术后长期存活的患者吸入性肺炎风险增加，而国外胃食管反流则更加常见，近年来国内胃食管反流的患者也逐渐增加。ELP常见的吸入物质包括治疗便秘的口服油类泻药、治疗慢性鼻炎的油类滴鼻剂、含油润唇膏、润滑剂等。急性ELP常见于儿童意外摄入，表现为咳嗽、发热、呼吸困难，甚至引起ARDS而直接导致死亡。慢性ELP常见于老年人长期、反复、无症状吸入。由于常见的矿物油吸入不会引起声门闭合或咳嗽等应激反应，尤其是睡眠期间不会引起保护性咳嗽反射并且抑制纤毛清除运动，因此脂类物质误吸常常缺少症状，起病过程隐匿，给ELP的早期发现和准确诊断带来了困难。
许文兵（呼吸与危重症医学科）：ELP的影像学大多为非特异性的表现，病变以双下叶为主，也可累及上肺或中叶等非低垂部位，常涉及多个肺叶、肺段，有沿支气管血管束分布的特点，常见表现包括实变影、磨玻璃影、小叶间隔增厚，部分患者具有典型铺路石征表现。实变或者结节中有脂肪密度影是ELP的特征性影像表现，在CT上测量低密度区域CT值多位于-150~-30 HU，如进行核磁共振检查，则在T1加权像上表现为高信号、在脂肪抑制序列上信号被抑制，有助于诊断。但对于这一征象应谨慎解读，一方面，脂肪密度影阳性率并不高，文献报道41%的ELP患者影像学会出现含脂质低衰减区的实变或团块，在病理学或细胞学诊断的患者中，仅有23%的患者有此特征。因此，这一征象对于诊断ELP的敏感度相对较低。另一方面，CT值测量应在实变内密度最低处进行，如受到周围充气肺组织容积效应影响可能会出现假阳性结果，而如果叠加纤维化或炎症可能会出现假阴性结果。此外，出现这一征象还需要与肺错构瘤和肺转移瘤进行鉴别。ELP还可表现为孤立性团块影，PET-CT常表现为摄取增高，需要与肿瘤进行鉴别。支气管镜检查在ELP的诊断中起到重要作用，首先可用于除外感染和恶性肿瘤，其次ELP患者BALF可呈白色或浑浊液，上浮脂肪颗粒，油红O染色显示富含脂质的巨噬细胞。目前ELP的诊断主要基于：（1）临床病史（包括误吸的高危因素，以及油类物质摄入史）；（2）特征性的影像学表现：实变、磨玻璃影、铺路石征、结节或团块影，其间有脂肪密度影；（3）BALF或组织病理提示肺泡内脂质物质存在的客观证据。因此在临床中，对于有误吸危险因素的患者，要警惕脂质性肺炎，重视病史搜集及影像学特征。
张婷（呼吸与危重症医学科）：本患者肺间质内可见胶原纤维沉积，除巨噬细胞吞噬油脂外，后期是否有淋巴细胞参与的炎症和免疫反应？一次吸入大量油脂时，激素治疗是否有效？如果已经发生慢性间质纤维化改变，说明大部分含脂质的巨噬细胞已迁移至肺间质内而不在肺泡腔内，全肺灌洗是否还有效？
冯瑞娥：如果不继发其他感染，单纯脂质性肺炎应该是巨噬细胞的吞噬反应，脂质物吸入到肺组织后引发肺泡腔内巨噬细胞吞噬，后形成胞质内空泡。故单纯脂质性肺炎炎症细胞以组织细胞为主，其他细胞较少。矿物油一般不会引起剧烈的炎症反应，如本例患者肺组织内炎症细胞不明显，激素治疗无作用。如果不再反复吸入，部分间质内病变可以缓慢吸收。如果长期吸入，吞噬脂质的巨噬细胞迁移至间质，并伴有间质纤维组织增生、纤维化，晚期以肺间质病变为主。本例患者肺间质纤维组织增生显著，间质大量脂质空泡，全肺灌洗效果欠佳。
彭敏：ELP患者目前尚无统一治疗方案。首先应及时停用相关油类物质使用。近期一项研究显示，在停止暴露因素后，仅有20%的患者在随访过程中临床症状改善，33%的患者影像学改善，另有50%的患者症状恶化，39%出现影像学进展。对于病变严重患者，部分案例报道全肺灌洗或肺段灌洗可有效清除脂质物质、吞噬脂质的吞噬细胞及炎症因子，从而延缓间质纤维化的进展。糖皮质激素在ELP中的疗效尚存在争议，部分学者认为炎症反应重、呼吸功能严重损害的患者可能可以从全身糖皮质激素治疗中获益，但亦有部分患者对糖皮质激素反应欠佳，且对于肺内病变已进展至纤维化的患者，糖皮质激素使用获益有限。鉴于ELP治疗手段有限，更应强调对误吸相关危险因素进行早期筛查和识别，对有高危患者进行宣教和指导、减少误吸的发生，以及治疗导致误吸的基础疾病。考虑到本例患者年龄较大，症状轻微且日常活动不受限制，经呼吸科专业组查房权衡利弊后，未行全肺灌洗。嘱患者停用复方薄荷滴鼻剂，并进行防误吸宣教。2012年2月复查胸部CT提示：肺内磨玻璃影部分吸收，左下肺实变基本同前（图12）。之后患者在呼吸科门诊定期随诊，无呼吸道症状，偶有呛咳、吞咽困难。由于鼻部症状显著，患者仍坚持每日使用链霉素滴鼻剂滴鼻。末次随访时间为2015年8月，外院胸部CT示双肺为主的实变影，较前增多增大。
施举红（呼吸与危重症医学科）：外源性脂质性肺炎诊断依赖于详细的病史询问，特征性影像学表现，以及BALF或组织病理观察到富含脂质的巨噬细胞。本例患者起病隐匿，由于鼻咽癌放疗，鼻咽部结构异常及功能障碍、局部防御功能减弱，导致长期误吸，通过肺穿刺活检取得病理、支气管肺泡灌洗液苏丹Ⅲ染色及药理分析等手段一步步追根溯源明确诊断，完整的呈现了外源性脂质性肺炎这一临床中少见且易被忽视的肺部疾病诊治过程。
本例病例带给我们的经验及教训包括：（1）入院病史采集时忽略了鼻咽癌放疗及长期使用薄荷油滴鼻剂的既往史。文献报道高达89%的患者是在影像学或病理提示ELP后才询问到相关病史的。临床医生应重视对误吸危险因素的识别和管理，详细的病史询问对诊断有重要提示意义；（2）患者临床症状轻微而影像学表现重，对于临床上不一致之处应加以重视，探索背后原因；（3）忽略了实变内部在纵隔窗内表现接近脂肪密度这一特征，临床医生应加强对误吸相关肺部疾病影像学特征的认识，争取尽早诊断。
本文编辑：吕小东
