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虽然已经是快10年前的事儿了，回想起屠呦呦因青蒿素拿下诺贝尔奖，奇点糕还不禁有些心潮澎湃。没想到拯救过百万人的抗疟“神药”青蒿素，它的衍生物到今天还能给我们带来新的惊喜，而且可能是一种重大疾病的0的突破。

今日，斯坦福大学科学团队在《细胞》杂志发文，研究者们开发了新的高通量多维度药物筛选技术，从约5000个化合物中找到了治疗心脏纤维化的破局新药，青蒿琥酯（ART）。

研究者们发现，青蒿琥酯以MD2为靶点，能够有效抑制心脏成纤维细胞中的纤维化基因表达，抑制其增殖、迁移和收缩，减少胶原蛋白沉积，改善心衰小鼠心脏功能。

心脏纤维化目前尚无临床治疗手段，考虑到青蒿琥酯已经在真实世界有大规模的应用，或许心脏纤维化药物很快就能迎来0的突破。

论文题图

所谓的纤维化，主要特征就是过度的细胞外基质（ECM）沉积，这会导致器官硬化和功能障碍。根据统计数据，发达国家的45%死亡人口可以归因于纤维化导致的器官衰竭。

如此严峻的形势，我们可用的药物却不多。FDA目前批准了两款可用于特发性肺纤维化治疗的药物，吡非尼酮和尼达尼布，但这两种药物对心脏纤维化却各有各的问题。前者作用机制不明，在临床试验中未能改善心功能，后者则具有潜在的心脏毒性、不适合用作慢性心脏病患者的长期治疗。

寻找心脏纤维化的潜力候选药物已经成为当务之急。

心脏纤维化是诸多疾病的常见合并症，包括缺血性心力衰竭（HF）、遗传性心肌病、糖尿病和衰老。在成年人体内，来自心外膜的常驻心脏成纤维细胞（CF）会在应激反应中被激活成为肌成纤维细胞（MyoFB），以表达αSMA和ACTA2为特征。

斯坦福的科学家们建立了一个人诱导多能干细胞（iPSC）为基础的多尺度药物发现平台，从iPSC中获得对纤维化刺激敏感的iPSC-CF，以ACTA2为标志检测MyoFB的激活。研究者对约5000个化合物进行了2次独立的高通量筛选，每个化合物测试7个不同剂量，并随后对iPSC衍生的心肌细胞（CM）和内皮细胞（EC）进行反筛选，排除具有潜在心血管毒性的化合物。

筛选平台工作流程

筛选得到的头号粽子选手就是青蒿琥酯（ART），EC50为2.1μM，10μM浓度时对iPSC-CM或iPSC-EC无毒性，50μM时仍不显著损害原代CF/CM/EC活力，可以说是很优秀了。

在多种促纤维化因子诱导的iPSC-CF模型和心脏纤维化患者体内分离的MyoFB中，青蒿琥酯都能有效地抑制MyoFB增殖和胶原分泌。而且青蒿琥酯预防和治疗都有效果。

青蒿琥酯能够抑制TGF-β1诱导的纤维化

接下来，研究者给小鼠做了主动脉缩窄术（TAC），用以模拟心脏肥厚早期阶段的纤维化。青蒿琥酯治疗能显著减少心肌中的胶原沉积和MyoFB标记基因表达。青蒿琥酯还显著改善了TAC导致的心衰相关心脏功能障碍。

在缺血再灌注（IR）模拟心肌梗死的小鼠模型中，青蒿琥酯也能显著改善心功能。

青蒿琥酯改善TAC诱导的心衰

研究者进一步探索了青蒿琥酯背后的分子机制。

青蒿琥酯的作用靶点为髓系分化因子2（MD2），抑制了MD2/TLR4信号通路，减轻了CF中的纤维化基因表达。

研究者发现，有诸多内源性配体能够激活MD2/TRL4，这一通路对心脏纤维化的发展至关重要，也能作为其他纤维化的通用靶点。

令人期待的是，青蒿琥酯已经广泛应用于治疗疟疾，用药人数超过百万，安全性很有保障。本研究中1μM青蒿琥酯即可显著降低MyoFB的激活，这一剂量低于抗疟治疗所需。

不过抗疟治疗中青蒿琥酯用药时间较短，如果用于心脏纤维化的治疗，其长期安全性还需要进一步探讨。

参考资料：

[1]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01092-4

本文作者 | 代丝雨