原创 今日肿瘤 中国医学论坛报今日肿瘤 2025年01月07日 20:03 北京
冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。肿瘤放疗领域特邀北京大学肿瘤医院王维虎教授团队解读2024年度精准放疗进展，本篇为上篇，主要对放疗模式优化、放疗与全身治疗有机结合进行综述。
前言2024年度，放疗领域继续在技术革新和临床研究方面取得重要进展，展现了其在恶性肿瘤治疗中的核心地位。从传统的常规分割模式向中等大分割和超大分割的转变，使得放疗更加精准、高效和便捷。多中心随机对照试验的相继发表为放疗的临床应用提供了进一步的循证依据。此外，放疗与药物等治疗的联合模式逐步优化，不同肿瘤类型的更优治疗模式进一步显现。伴随着生物标志物和先进影像技术等的引入，精准放疗的应用不断深化，从而为患者提供更安全、高效的个体化治疗方案。本文基于年度最新研究进展，就放疗模式的优化、与免疫治疗等的有机结合、寡转移性病变的更佳治疗选择以及生物标志物精准应用等方面进行综述，旨在为放疗临床实践与未来研究开展提供更新的启示。
放疗模式的优化
2024年，放疗分割模式进一步从传统的常规分割向中等大分割、大分割以及更少次数的体部立体定向放疗（SBRT）发展。这些分割模式在保持相同或提高疗效、毒副反应可控的前提下减少了治疗次数，同时也展现出显著的卫生经济学优势，并且能够提高患者的依从性，因此备受关注。今年，多项多中心Ⅲ期随机对照研究在该领域取得了重要进展。
在前列腺癌方面，PACE-B研究的主要终点结果已于2024年10月发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。该研究纳入了874例无需激素治疗的中低风险局限期前列腺癌患者，结果显示，在中位随访74.0个月时，SBRT组（36.25 Gy/5次）和常规放疗组（78 Gy/39次或62 Gy/20次）的5年无生化或临床失败率分别为95.8%和94.6%（非劣效P=0.004）。这一结果表明，根治性的五次SBRT是前列腺癌中等分割放疗的可靠替代方案，其疗效相当且毒副反应可接受，凸显了SBRT在前列腺癌治疗中的潜力。
RTOG 0415研究更新了长期随访数据，显示在低危前列腺癌患者中，中等大分割放疗（70 Gy/28次）的12年无病生存（DFS）率不劣于常规分割（73.8 Gy/41次）（61.8%对56.1%，非劣效P<0.001），同时12年累积的生化失败率更低（9.9%对17.0%）。这些结果表明，适当加大分次剂量可能带来更优的治疗效果。NRG-GU003研究则比较了大分割（62.5 Gy/25次）与常规分割（66.6 Gy/37次）放疗在前列腺癌术后患者中的作用，结果显示两组在2年时的患者报告泌尿生殖系统和胃肠道的毒副反应方面无显著差异。
在肺癌领域，LUSTRE研究结果2024年9月发表于《JAMA Oncology》。该研究纳入了233例不可手术的Ⅰ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，结果显示，SBRT组（周围型肿瘤48 Gy/4次，中央型肿瘤60 Gy/8次）相比大分割放疗组（60 Gy/15次）在3年局部控制（LC）率（87.6%对81.2%，P=0.15）、无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率方面均无显著差异，另外，即使针对中央型患者，SBRT的严重毒副反应也是可控的。另一项Ⅲ期多中心随机对照研究发现在Ⅲ期不可切除的NSCLC同步放化疗中，中等大分割放疗组（60 Gy/20次）相比常规放疗组（60 Gy/30次），3年OS率显著更高（58.4%对38.4%，P=0.02），且未增加≥2级毒副反应的发生率。
对于其他类型肿瘤分割模式的探索也有重要发现。例如，MC1635研究显示，保乳术后的乳腺癌患者采用超大分割放疗（25 Gy/5次）与中等大分割（40 Gy/15次）相比，并未增加晚期毒副反应，且美容效果相似。POHIM-CCRT研究表明，对于宫颈癌术后辅助治疗，采用40 Gy/16次的大分割盆腔放疗联合同步化疗是安全且可行的，≥3级急性毒副反应的发生率仅为2.5%，3年DFS率为79.3%，OS率为98.0%。
大分割放疗的成功应用离不开先进技术的支持，例如影像引导放疗（IGRT）和适应性放疗（ART）。这些技术不仅显著提升了疗效，还能最大限度地保护危及器官（OARs）。未来，大分割放疗预计将结合生物标志物和先进影像技术，进一步推动个性化精准放疗的发展。
2024年，基于先进影像技术的精准放疗取得了显著进展。例如，PET-CT和MRI引导的适应性放疗能够实时监测肿瘤变化，优化靶区勾画和剂量分布，从而大幅提升治疗精度。RTEP7–IFCT-1402和NRG-RTOG1106研究均表明，在Ⅲ期NSCLC患者中，通过放疗中期应用基于18F-FDG PET/CT的个体化自适应放疗技术，实现活性病灶加量，未增加治疗的毒副反应，其中RTEP7–IFCT-1402研究中，自适应组显示出局部控制率的提高。
此外，MRI直线加速器（MR-Linac）技术结合高软组织分辨率和动态剂量调整功能的优势，在胰腺癌和前列腺癌等复杂解剖区域的治疗中展现出良好效果。这些技术突破进一步推动了个性化放疗的发展，同时降低了正常组织的受照风险，为患者提供更安全、高效的治疗方案。
放疗与靶向/免疫等全身治疗的协同作用
放疗与免疫治疗的结合主要包括三种模式：放疗后序贯免疫治疗，放疗同步免疫治疗和免疫诱导治疗后再行放疗。如何选择更优联合模式是近年来的热点问题。
PACIFIC研究首次证实，在不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中，同步放化疗后接受免疫巩固治疗能显著延长生存。ADRIATIC研究在局限期小细胞肺癌（SCLC）中再次证实了放疗后序贯免疫治疗策略的优势：度伐利尤单抗巩固治疗后，中位无进展生存（PFS）期从9.2个月显著延长至16.6个月（P=0.02），中位OS期从33.4个月提高到55.9个月（P=0.01）。
放疗同步免疫治疗方面，也有多项研究进行了探讨。PACIFIC-II研究评估了度伐利尤单抗联合同步放化疗用于不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂组相比，更早地加入免疫治疗未能带来额外的生存优势。另一项CheckMate73L研究也纳入不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，使用了纳武利尤单抗联合同步放化疗，之后再进行纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，并与标准“PACIFIC模式”进行对比，同样得到了阴性结果。NRG-LU005研究纳入局限期SCLC患者，同样将免疫治疗（阿替利珠单抗）前移至同步放化疗阶段，结果却与ADRIATIC研究相反。同步放化疗期间引入免疫治疗可能由于淋巴细胞受损而降低其疗效。基于目前的研究，尚不建议肺癌患者放疗期间同步免疫治疗。
与肺癌研究结果不同的是，在分期为Ⅲ-ⅣA期（FIGO 2014）的宫颈癌患者中，根据KEYNOTE-A18研究的最新结果，接受帕博利珠单抗联合同步放化疗后，再进行免疫巩固治疗，较同步放化疗能显著提高3年OS率（82.6%对74.8%，P=0.0040）。在高危局部晚期鼻咽癌中，CONTINUUM研究探索了在标准的诱导化疗及同步放化疗的基础上全程联合信迪利单抗免疫治疗的疗效。结果显示，尽早引入免疫治疗能显著提高3年无事件生存率（86%对76%，P=0.019）。因此，放疗与免疫治疗联合的最佳模式在不同肿瘤中可能存在差异，仍需更多研究进一步证实。
诱导治疗中引入免疫治疗能更好地缩小肿瘤体积，可能有助于放疗时缩小靶区范围，减轻毒副反应并提高耐受性。2024ASCO会议报道的BEACON研究表明，高危局部晚期鼻咽癌诱导化疗阶段联合替雷利珠单抗能显著提高完全缓解率（30.5%对 16.7%，P=0.0006）。
虽然免疫治疗在多种恶性肿瘤治疗中疗效显著，但并非适用于所有患者，例如“驱动基因阳性”尤其是表皮生长因子受体（EGFR）突变的NSCLC患者。在此类患者中放疗与靶向治疗的综合治疗模式显示出良好的效果。2024年发表的LAURA研究作为全球首个针对EGFR突变的不可切除Ⅲ期NSCLC患者进行同步放化疗后巩固治疗的大型研究，评估了奥希替尼的疗效。结果显示，奥希替尼组较安慰剂组显著延长了中位PFS（39.1个月对5.6个月，P＜0.001）。两组放射性肺炎（多数为1~2级）发生率分别为48%和38%，体现出良好的安全性。该研究为EGFR突变的Ⅲ期NSCLC患者同步放化疗后的巩固治疗提供了新的治疗选择，未来仍需关注长期生存数据。
对于体部立体定向放疗在寡转移、寡进展肿瘤患者中的作用及基于生物标志物的精准放疗部分的盘点请看下期~
撰稿丨北京大学肿瘤医院 放疗科 滕悅 袁一迪 郑宣 向奕蓉
审阅丨北京大学肿瘤医院 放疗科 王维虎
编辑丨中国医学论坛报 桂晶晶
参考文献
1.van As N, Griffin C, Tree A, et al. Phase 3 Trial of Stereotactic Body Radiotherapy in Localized Prostate Cancer. N Engl J Med. 2024;391(15):1413-1425. doi:10.1056/NEJMoa24033652.Lee WR, Dignam JJ, Amin MB, et al. Long-Term Analysis of NRG Oncology RTOG 0415: A Randomized Phase III Noninferiority Study Comparing Two Fractionation Schedules in Patients With Low-Risk Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2024;42(20):2377-2381. doi:10.1200/JCO.23.024453.Buyyounouski MK, Pugh SL, Chen RC, et al. Noninferiority of Hypofractionated vs Conventional Postprostatectomy Radiotherapy for Genitourinary and Gastrointestinal Symptoms: The NRG-GU003 Phase 3 Randomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA Oncol. 2024 Jun 1;10(6):833. doi: 10.1001/jamaoncol.2024.1062]. JAMA Oncol. 2024;10(5):584-591. doi:10.1001/jamaoncol.2023.72914.Swaminath A, Parpia S, Wierzbicki M, et al. Stereotactic vs Hypofractionated Radiotherapy for Inoperable Stage I Non-Small Cell Lung Cancer: The LUSTRE Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2024;10(11):1571-1575. doi:10.1001/jamaoncol.2024.30895.Zhang Q, Fan S, Xu X, et al. Efficacy and Toxicity of Moderately Hypofractionated Radiation Therapy with Helical TomoTherapy Versus Conventional Radiation Therapy in Patients with Unresectable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer Receiving Concurrent Chemotherapy: A Multicenter, Randomized Phase 3 Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2024;120(2):422-431. doi:10.1016/j.ijrobp.2024.03.0306.Laughlin BS, Corbin KS, Toesca DAS, et al. Physician- and Patient-Reported Outcomes of the MC1635 Phase 3 Trial of Ultrahypofractionated Versus Moderately Hypofractionated Adjuvant Radiation Therapy After Breast-Conserving Surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2024;118(4):1049-1059. doi:10.1016/j.ijrobp.2023.10.0187.Cho WK, Park W, Kim SW, Lee KK, Ahn KJ, Choi JH. Postoperative Hypofractionated Intensity-Modulated Radiotherapy With Concurrent Chemotherapy in Cervical Cancer: The POHIM-CCRT Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. 2024;10(6):737-743. doi:10.1001/jamaoncol.2024.05658.Vera P, Thureau S, Le Tinier F, et al. Adaptive radiotherapy (up to 74 Gy) or standard radiotherapy (66 Gy) for patients with stage III non-small-cell lung cancer, according to [18F]FDG-PET tumour residual uptake at 42 Gy (RTEP7-IFCT-1402): a multicentre, randomised, controlled phase 2 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2024 Dec;25(12):e626. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00626-0]. Lancet Oncol. 2024;25(9):1176-1187. doi:10.1016/S1470-2045(24)00320-69.Kong FS, Hu C, Pryma DA, et al. Primary Results of NRG-RTOG1106/ECOG-ACRIN 6697: A Randomized Phase II Trial of Individualized Adaptive (chemo)Radiotherapy Using Midtreatment 18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography in Stage III Non-Small Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2024;42(33):3935-3946. doi:10.1200/JCO.24.0002210.Chuong MD, Lee P, Low DA, et al. Stereotactic MR-guided on-table adaptive radiation therapy (SMART) for borderline resectable and locally advanced pancreatic cancer: A multi-center, open-label phase 2 study. Radiother Oncol. 2024;191:110064. doi:10.1016/j.radonc.2023.11006411.Weisz Ejlsmark M, Bahij R, Schytte T, et al. Adaptive MRI-guided stereotactic body radiation therapy for locally advanced pancreatic cancer - A phase II study. Radiother Oncol. 2024;197:110347. doi:10.1016/j.radonc.2024.11034712.Neylon J, Ma TM, Savjani R, et al. Quantifying Intrafraction Motion and the Impact of Gating for Magnetic Resonance Imaging-Guided Stereotactic Radiation therapy for Prostate Cancer: Analysis of the Magnetic Resonance Imaging Arm From the MIRAGE Phase 3 Randomized Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2024;118(5):1181-1191. doi:10.1016/j.ijrobp.2023.12.03513.Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(12):1301-1311. doi:10.1200/JCO.21.0130814.Cheng Y, Spigel DR, Cho BC, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024;391(14):1313-1327. doi:10.1056/NEJMoa240487315.Jeffrey D. Bradley, et al. Durvalumab in combination with chemoradiotherapy for patients with unresectable stage III NSCLC: Final results from PACIFIC-2. 2024 ELCC abstr LBA1.16.Bristol Myers Squibb provides update on phase 3 CheckMate -73L trial. News release. Bristol Myers Squibb. May 10, 2024. Accessed May 10, 2024. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2024/Bristol-Myers-Squibb-Provides-Update-on-Phase-3-CheckMate--73L-Trial/default.aspx17.Higgins, K. et al. Concurrent Chemoradiation ± Atezolizumab (atezo) in Limited-Stage Small Cell Lung Cancer (LS-SCLC): Results of NRG Oncology/Alliance LU005. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Volume 120, Issue 2, S218.Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K, et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2024;403(10434):1341-1350. doi:10.1016/S0140-6736(24)00317-919.Liu X, Zhang Y, Yang KY, et al. Induction-concurrent chemoradiotherapy with or without sintilimab in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma in China (CONTINUUM): a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024;403(10445):2720-2731. doi:10.1016/S0140-6736(24)00594-420.Mai HQ, et al. 2024 ASCO. Abstract 6001.21.Lu S, Kato T, Dong X, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024;391(7):585-597. doi:10.1056/NEJMoa2402614
