2022年的美国肝病学会年会上（AASLD2022）前夕，研究人员介绍了一项与反义寡核苷酸 Bepirovirsen（GSK836）有关的最新进展。该研究指，RNA启动系统能够在体外评估 Bepirovirsen 对乙肝病毒（HBV）变体的疗效。

乙肝在研新药GSK836，RNA启动系统，可体外评估对变体疗效

研究人员介绍，Bepirovirsen（BPV；GSK3228836）是一种反义寡核苷酸（ASO），靶向乙肝病毒（HBV）前基因组RNA（pgRNA）和 mRNA 中保守的 20个核苷酸序列。BPV 目前正处于 Ph2b 开发阶段，用于治疗慢性HBV感染的临床试验中。

在本研究中，研究人员的目的是建立一个体外系统，以识别与表征 BPV 结合位点的变异。历史上，由于输入病毒或质粒的高DNA背景，体外选择耐药性 HBV 变体的测序方法一直具有挑战性；

研究人员表示，我们利用最近建立的 “HBVRNA启动”方法，该方法允许通过 pgRNA 转染启动HBV复制，从而实现对复制的 HBV 基因组DNA的无背景测序。为了确定具有降低药物敏感性的 BPV 结合位点变异体，构建了在 BPV 结合位点内随机突变的 HBV pgRNA 文库，并使用深度测序法对在 BPV 存在下富集的 HBV 基因型变异体进行筛选。

在本试验中（指HBVRNA启动试验），BPV 将病毒DNA减少到野生型 HBV 基因型 A-D 的较低量化水平。在 BPV 存在的情况下，选择基因型 A 突变体 pgRNA 文库后，研究人员观察到 BPV 结合位点中央的 10 个核苷酸承受了显著的选择压力，导致单核苷酸多态性（SNP）与多个结合位的错配。

在确定 SNP 中，发现一个突变（C9A）在公共数据库中存在的约 1% 的HBV基因型A患者分离物中被编码。进一步研究发现，与野生型相比，C9A变异导致对 BPV 的敏感性降低了约 4 倍，证实 BPV 结合位点的 SNP 可以影响体外RNA启动系统中的抗病毒效力。

本研究人员给出的结论是：基因组变异对患者体内 BPV 活性的影响目前尚不清楚。然而，RNA启动系统可作为一个有用且有效的体外工具，用来识别降低对 BPV 敏感性的突变，同时保持复制能力。对HBV变异体的治疗敏感性和病毒适应性进行定性，应能更好地理解在 BPV 临床试验中观察到的突变的潜在作用。

小番健康结语：这是在本届美肝会前夕，研究人员介绍的唯一一项和 GSK836 直接相关研究新进展。目前，GSK836依然处在2b期临床试验当中。本研究也并不难理解，研究人员建立并描述了一种方法或称体外工具，即HBVRNA启动系统，运用该系统可在体外评估 GSK836 对乙肝病毒变体的疗效。