杨一清的祖先是云南安宁人，到了他父亲杨景这一辈，从化州同知任上退休后，便带着杨一清住在巴陵。
杨一清在很小的时候就能写文章，被作为奇童推荐做了翰林秀才。
当时，宪宗皇帝让内阁选择教师教育他。
杨一清认真学习，成功在十四岁这一年，考中乡试，后又于成化八年成功考中进士。
由于父亲死后被埋葬在丹徒，于是杨一清就把家安置在那里了。
守丧完毕后，杨一清做了中书舍人。过了很久，得以升任为山西按察佥事，又以副使身份到陕西任督学。
杨一清相貌丑陋，天生生殖器官不全，而且从外表上来看，也长得很像一个宦官。
好在其本人天性机敏，喜欢谈论经世济民的大政方针。在陕西工作的八年时间里，经常利用空闲时间把边疆的情况研究得很详备。
后，杨一清被调入朝廷做太常寺少卿，又升为南京太常寺卿。
到了弘治十五年的时候，孝宗皇帝采纳刘大夏的举荐，提升他为都察院左副都御史，去陕西督理马政。
当时西边的番国本来有很多马，而中国的茶叶对于他们来说又是一种很好防治疾病的东西。
所以，太祖皇帝的时候曾经制定法令，要用四川的茶叶换取番人的马供军队使用。
然而随着时间的推移，禁令便逐渐松弛，很多不法奸商通过贩运私茶出关去牟取暴利，与此同时番人的马也不再按时送过来了。
杨一清上任，对于贩运私茶出关的严加禁止，把茶叶贸易的好处全部收归官府，以此制服各番，番人的马匹又源源而来了。
此外，杨一清还检举揭发并罢免了贪婪、无能的总兵官、武安侯郑宏；裁减了镇守宦官多余的开支。经过一番操纵后，当地军队的纪律为之肃然。
武宗皇帝刚刚继位的时候，有多达几万名贼寇进犯固原，总兵曹雄的军队被隔绝，音讯全无。
杨一清便率领轻骑兵从平凉出发昼夜兼程，到达曹雄的军中，为他筹划、指挥，设了很多疑兵威胁敌人，敌军于是改犯隆德。
杨一清紧接着于夜间点发大炮，声音回荡在山谷中间。贼寇怀疑有大部队过来，就逃到边塞外去了。
不久后，杨一清便被提拔为右都御史，就建议修整边防，他的奏章大概说：
“我在陕西做了多年的官，对敌我情形很知道一些。贼寇前来动辄声称有数万人马，往来飘忽，速度很快。我方呢？敌人没到就征调部队，多有扰民破坏的地方，敌人来后征调援兵又耽误军机。我想打仗时敌人不来，持久驻防就会使我们的军队坐至疲惫。我以为守护边疆的策略，要点有四条：修筑墙堡，开挖战壕，加强防备；增设卫所，壮大边防力量；治理好灵州、宁夏，安定内附的番人；修整韦州城，用以遏制敌人前来侵略。”
“为今之计，实在应当驻守东胜，依仗黄河固守，往东连着大同，向西接应宁夏，使河套一带方圆千里的土地归我们耕种、放牧，屯田几百万亩，减少从内地运送的需求，这是上策。假如不可能这样，趁现在增建边防战备，敌人来了有办法抵御，也比束手无策好些。”
武宗皇帝基本同意了杨一清的建议，便拨出几十万两国库银，让他修建防护墙。而当时受宠的宦官刘瑾恨杨一清不归附自己，杨一清无奈就托病还乡去了。
后来，修筑成的防护墙只有位于要害地带的四十里而已，刘瑾借此又诬告一清冒领、浪费边防费用，把他逮进了锦衣卫的监狱里。
大学士李东阳、王鏊竭力营救，杨一清才被释放出来，仍旧命令他罢官回家，为此，他前前后后被扣发的禄米有六百石之多。
过后，安化王起兵造反，朝廷诏令杨一清出来总制军事，与总兵官神英一道西讨，宦官张永监督他的军队。
军队还没到，杨一清原来的部将仇钺就已经成功活捉了安化王。
于是乎，杨一清便飞马到达仇钺的兵镇，宣布了朝廷对劳苦将士的慰问。
宦官张永不久也到了，杨一清和他结交，在一块共事得都很快乐。
他杨一清知道张永和刘瑾有矛盾，就借机愤恨地表示：“仗着您的力量平定了反贼，但安化王容易除掉，那国家内部的祸害又怎么样呢？”
张永问：“你指的是什么？”
杨一清就凑上去，在手掌中画了一个“瑾”字。
张永为难地说：“这个家伙一天到晚在皇上身边，依附他的人盘根错节，抱成一团，他的耳目太多了。”
杨一清激动地说：“您也是皇上信任的大臣，讨伐反贼，不交给别人办而交给您，皇上的用意由此可见。现在大功告成，您可以奏上捷报，请得机会向皇上讲论军事，借此机会揭发刘瑾干的坏事，极力陈述天下人的怨恨和对心腹之患、宫廷政变的担心。”
“当今皇上聪明、勇武，一定会听取您的意见，杀掉刘瑾。刘瑾除掉后，您越发得到重用，就可以发奋努力，革除以前的弊端，得到天下人的拥戴。”
张永问道：“假若不成功，怎么办呢？”
杨一清说：“话从您口中说出，一定会成功。万一皇上不相信，您就趴在地下叩头哭诉，在皇上面前请求自杀，挖开心肝以显示所说并非假话，皇上一定会因为您而感动的。”
“如果您得到皇上批准，就立即行动，不要有片刻迟缓。”
于是，张永便发愤站起来说：“嗨，老奴怎么能爱惜余生而不以生命报效皇上呢？”
最后，张永便按照杨一清的计策成功诛杀了刘瑾。
张永从此感激杨一清，在朝中为他张罗，杨一清很快被召回朝中，当了户部尚书。评定功绩，加封为太子少保，得到一笔赏银。
不久后，便又改任吏部尚书。
杨一清对当时政治最为通达、干练，而且心胸宽广，热爱贤士大夫，与他们一道成就功名。凡是被刘瑾所诬陷的人才，大都被他酌加录用了。
而且杨一清在提拔人才方面表现得十分积极，早上知道一个人才，当天就予推荐，因此他的门生遍布天下。
杨一清曾经两次在关中带兵，其所提拔的偏裨小将，有不少已经成功做到大将乃至封侯。有人送礼进来感谢，杨一清顺手就散发给别人了。
之后，杨一清又因为成功镇压了几次造反的大盗，被加封为少保、太子太保，荫子锦衣百户。
接着，杨一清又被推荐入内阁为阁员，但武宗皇帝最终没有用他，而是用了尚书靳贵，只是把杨一清升为少傅、太子太傅。
不久，给事中王昂上书议论选用官吏的弊端，指责杨一清扶植私党，武宗皇帝为此把王昂贬了官。
杨一清又上书解救王昂，武宗皇帝只是温和地回答说“知道了”。
直到大学士杨廷和回家守丧后，武宗皇帝方才让杨一清兼任武英殿大学士，入内阁参与机密大事。
宦官张永不久因罪罢官，而他的干儿子钱宁却成功掌了权。
钱宁过去曾经喜欢过杨一清，后来因为有人从中间挑拨，所以心中对杨一清怀了恨。
一段时间后，恰好碰上灾变，杨一清上书自我批评，极力陈述当时政治，中间有几句话是这么说的：“有人用大话迷惑皇上，破坏国家大事，内廷中夹杂了武夫，京城都没有可以依靠的屏障”。
这句话，很明显是杨一清用来批评武宗皇帝身边宠信的小人，武宗皇帝本人看完后并不理解。
而钱宁与江彬等人听说后，却大为恼怒，就让戏子们在武宗面前制造流言蜚语，疯狂影射杨一清。
杨一清于是尽力请求退休还乡，武宗皇帝传下令表扬了他一番，但还是同意他退休了，按规定供给仆役、禄米。
后来，武宗皇帝南征的时候，还来过一清的府第，君臣两人高兴地喝了两天两夜酒，赋诗唱和达十次左右。
期间，杨一清平静地劝止武宗皇帝，武宗皇帝便听从了，取消了江、浙之行。
在嘉靖皇帝还是世子的时候，他的生父献王就曾说过：“楚地有三杰，刘大夏、李东阳和杨一清。”
这句话，嘉靖皇帝在心里记下了，等到后来登基之后，大臣们便接连推荐杨一清，嘉靖皇帝就派官下去赠送银币给他表示慰问，告诉他召他回朝的时间，催他上书对政治发表意见。
杨一清上书谢恩，嘉靖皇帝还特别给他一子做中书舍人的奖赏。
嘉靖三年十二月二十八日，嘉靖皇帝诏令杨一清以少傅、太子太傅的品位改任兵部尚书、左都御史，总制陕西三边军事。
在整个明朝，前任内阁首辅充当边地将帅，这是从杨一清开始才有的事。
嘉靖皇帝在诏书以温和的语气赞扬杨一清，把他比作唐代的郭子仪。
到现在，杨一清到现在已是第三次出任总制，士卒对此欢喜雀跃。杨一清经常带领军官们演习阵法，曾说：“没有战事的时候应当像有战事一样提防着，有战事的时候应当像没事一样镇静。”
正当张璁等极力排挤费宏的时候，御史吉棠借机请把杨一清再调入内阁。给事中章侨、御史侯秩等上书争辩，嘉靖皇帝把侯秩贬了官，就此召杨一清回朝当了吏部尚书、武英殿大学士。
杨一清入朝觐见后，加少师衔，仍兼太子太傅，这也是过去没有过的先例。
过了不久，《献皇帝实录》成书，便升杨一清为太子太师、谨身殿大学士。一清以自己没有参加编写为理由推辞，嘉靖皇帝不允许。
接着，王宪奏上捷报，又归功于杨一清，加封他为特进左柱国、华盖殿大学士。
这时，内阁大臣费宏已经去职，杨一清于是便顺理成章地做了内阁首辅。嘉靖皇帝赐给他两枚银章，一个刻着“耆德忠正”，一个刻着“绳愆纠违”，让他密封奏本，上书议事。
《明伦大典》成书以后，杨一清提了正一品的官俸。
张璁与桂萼把费宏排挤走以后，心想杨一清一定帮自己的忙，一清却请召谢迁还朝，他们心里就恨起一清来。
谢迁人还没到，张璁就已经进入内阁，把很多事都改了样。
期间，杨一清援引惯例对张璁稍加压抑，他们那伙人就愤愤不平。
很快，张璁便开始上书暗中诋毁杨一清，又唆使黄绾起劲地排挤杨一清。
杨一清上书辩解，就此请求退休。嘉靖皇帝为他们双方做了劝解。
不久后，杨一清因为灾变上书，请嘉靖皇帝告诫百官注意同心同德，又请宽恕过去议礼大臣的罪过。张璁这下子更加恨他了。
等到桂萼进入内阁后，也和张璁一起攻击杨一清，杨一清一再请求解职。
嘉靖皇帝又用温和的诏书表扬杨一清一番，这时给事中王准、陆粲揭发了张璁、桂萼揽权、纳贿的罪状。
嘉靖皇帝立即罢免了张璁、桂萼，并且公开了他们的罪行。
张璁和桂萼的党羽霍韬，奋臂喊叫道：“张、桂二人都走了，再往下就轮到我了。”
于是乎，霍韬上书竭力攻击杨一清，说他受了张永、萧敬的贿赂。
杨一清又一次上书辩白，请求解职。
嘉靖皇帝虽然安慰并挽留他，但转头又把张璁又重新征召了回来。
由此，霍韬对杨一清的攻击更加厉害，扬言法司是受了杨一清的煽动、指使，蓄意给桂萼定的罪。
嘉靖皇帝果然给激怒了，命令法司会同朝中大臣一起讨论此事。先把刑部尚书周伦下放到南京，让侍郎许赞取代了他。
许赞经过一番调查后，表示霍韬所说的话，是正确的，便上书请求剥夺杨一清的官籍，嘉靖皇帝让杨一清自己做说明。
张璁这时三次密封上书，提出杨一清参加确议“大礼”的功劳，请给他休一次长假。
张璁此举的目的实际上是为了让嘉靖皇帝下定决心打发杨一清离开。
嘉靖皇帝果然同意让杨一清退休，由驿站派车送回，仍旧赏赐他一些金币。
第二年，张璁等人便光速给杨一清罗织罪名，于是，嘉靖皇帝便下令剥夺了他的官职，由他在家闲住。
杨一清极为痛恨地说：“我老了，竟然给这毛孩子卖掉了！”
为此，杨一清气得背上长了毒疮，不久后便死掉了。
死前，杨一清上书表示自己是被人诬蔑，死了也闭不了眼睛。
嘉靖皇帝下令免了他的贪赃罪，不予追究。过了几年又恢复了他原先的官位。很久以后，才追赠他为太保，谥文襄。
