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碳水和脂肪，这回有望得以“沉冤昭雪”了！
近日，由广州国家实验室傅肃能、新加坡科技研究局（A∗STAR）韩卫平和中科中山药物创新研究院廖一烈领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·代谢》发表了一篇出人意料的研究成果[1]。
他们首次证实，脂肪肝的主要营养风险因素，不是碳水化合物或脂肪，而是蛋白质！从机制上来讲，氨基酸促进肝脏脂肪酸合成的能力比葡萄糖更强，是脂肪生成最主要的碳源，效率是葡萄糖的两倍。
更重要的是，他们还基于小鼠模型发现，减少蛋白质的摄入量可以减少肝脏脂质积累，减轻肝损伤，改善肝脏脂肪变性。
这项研究揭示了氨基酸在肝脏脂肪生成中的重要作用，并提出了脂肪肝的干预新措施。
▲ 论文首页截图/摘要图
代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的发病率逐年升高。
去年的一项调查研究显示，预计全球成人MASLD患病率为32%，其中成年男性患病率更是高达40%[2]。
一直以来，我们都认为碳水化合物是脂肪合成的主要驱动力。然而，大量基础研究却表明，碳水化合物与脂肪合成的关系没想象的那么大。例如，在人体中的研究发现，绝大部分碳水化合物都以糖原的形式储存，只有1-2%的碳水化合物会转化成脂肪。
去年，傅肃能团队的一项研究成果表明，与其他组织相比，葡萄糖这一碳源对肝脏脂肪合成的贡献最小[3]。因此，他们认为，在常规饮食条件下，肝脏脂肪生成所需的大约50%碳骨架的主要营养素来源，仍需要阐明。于是，就有了我们今天介绍的这个研究。
在研究一开始，他们先分析了美国国家健康与营养调查（NHANES）数据集，得出了出人意料的结论：碳水化合物和总脂肪的摄入量均与MASLD发病率没有显著相关性，而且碳水化合物摄入量低反而与代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）进展风险升高有关；然而，膳食蛋白质含量与MASLD发病风险呈正相关，而且高蛋白摄入会使患MASH的风险增加一倍。
不难看出，膳食蛋白质在肝脏脂质积累中起到了重要作用，而这一作用此前一直被安在了碳水化合物的头上。
▲ 流病数据
接下来就是背后分子机制的探索。
考虑到三羧酸（TCA）循环是为合成代谢途径提供能量和碳前体的核心代谢枢纽，研究人员就探索了小鼠肝细胞三羧酸（TCA）循环的底物偏好性。从结果来看，氨基酸氧化占线粒体呼吸的33%，其次是12.4%的脂肪酸和4%的丙酮酸（葡萄糖的替代物）。
随后，他们又以碳13标记的葡萄糖和谷氨酰胺（体内含量最高的氨基酸）作为示踪剂，了解肝细胞的代谢过程。结果显示，葡萄糖驱动的TCA中间产物标记率不足5%，而谷氨酰胺驱动的TCA中间产物标记率达到了50%，是前者的10倍有余。
显然，肝脏TCA循环的主要底物是氨基酸，而不是葡萄糖。
▲ 氨基酸才是肝脏TCA循环的主要底物
既然如此，那肝细胞中脂肪的从头合成是不是主要依赖于氨基酸呢？
碳13的示踪结果让人吃惊，从碳13谷氨酰胺中获得碳骨架脂肪酸是葡萄糖的8到40倍。
▲ 氨基酸全面反超葡萄糖
不仅如此，他们还比较了氨基酸与其他脂肪从头合成底物（如果糖、乳酸和醋酸）的生脂潜力。总的来看，它们都超过葡萄糖，但是氨基酸在脂肪的从头合成过程中贡献最大。
随后，研究人员又在小鼠体内进一步检验了上述发现。他们给小鼠安排了含有标记葡萄糖或氨基酸的混合食物（15%葡萄糖+5%氨基酸），以量化氨基酸在体内对肝脏脂肪从头合成的贡献。
不出研究人员的预料，虽然混合饮料中氨基酸的含量仅为葡萄糖的三分之一，但是膳食氨基酸的生脂能力是葡萄糖的2倍。如果再考虑上大部分非必需氨基酸（Gln/Glu）未被有效标记的话，氨基酸的贡献可能还被低估了。
以上结果说明，即使在体内，氨基酸也是肝脏脂肪从头合成的主要碳源。
▲ 在体内，氨基酸也是肝脏脂肪从头合成的主要碳源
值得注意的是，研究人员还在肥胖小鼠模型中发现，肥胖让氨基酸更容易成为脂肪合成的底物。
不过，如果过表达谷氨酸脱氢酶1（GLUD1），促进氨基酸的彻底氧化代谢的话，就能减少小鼠模型的肝脏甘油三酯积累。此外，过表达GLUD1还可以观察到MASLD小鼠模型的全面改善，甚至在MASH小鼠模型中观察到了肝纤维化减轻。
这进一步说明氨基酸是肝脏脂肪从头合成的关键底物。
▲ 过表达GLUD1，脂肪肝改善
以上研究结果，让人很容想到一个问题：减少蛋白质的摄入，是否有助于脂肪肝的恢复呢？
研究人员给已经发生肝脂肪变性的小鼠模型两种不同的食物：标准食物或低蛋白食物（LPD）。
从结果来看，低蛋白饮食降低了食物和水的消耗量，并阻止了体重增加。从组织学角度看，低蛋白饮食小鼠的肝脏脂质积累减少，同时肝损伤减轻。
▲ 低蛋白饮食改善了脂肪肝
总的来说，傅肃能/韩卫平/廖一烈领衔的这项研究成果，首次揭示了大部分肝脏脂肪从头合成（约75%）的饮食来源，并确定了氨基酸是肝脏脂肪从头合成主要碳源。
更重要的是，这项研究还发现，饮食中的蛋白质限制可以改善肝脂肪变性和肝损伤，这也为脂肪肝的治疗指出了一个新的研究方向。
参考文献：
[1].Liao Y, Chen Q, Liu L, et al. Amino acid is a major carbon source for hepatic lipogenesis. Cell Metab. Published online October 22, 2024. doi:10.1016/j.cmet.2024.10.001
[2].Teng ML, Ng CH, Huang DQ, et al. Global incidence and prevalence of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Mol Hepatol. 2023;29(Suppl):S32-S42. doi:10.3350/cmh.2022.0365
[3].Chen Q, Li H, Tian H, et al. Global determination of reaction rates and lipid turnover kinetics in Mus musculus. Cell Metab. 2023;35(4):711-721.e4. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.007
本文作者丨BioTalker
