编者按
随着疾病谱变化、人们对健康的关注和诊疗水平的提高，肝组织活检在疑难肝病诊断中的作用越来越重要。作为一项有创检查，临床医生需要把握好其适应证和禁忌证，正确认识肝组织活检在病因诊断中的作用，学习更多肝脏病理知识，善于、勤于和病理医生沟通，方能发挥肝组织活检在病因诊断方面的最大作用。在第十届“丝路肝病”学术会议上，南京市第二医院杨永峰教授分享了临床-病理融合模式在疑难肝病诊治中的应用。
肝组织活检的适应证国际上多项指南对肝组织活检的适应证和禁忌证提出建议。英国胃肠病学会（BSG）于2020年发表的《肝组织活检临床实践指南》[1]建议，肝组织活检的适应证包括：（1）明确诊断；（2）明确肝损伤的严重程度或肝脏肿瘤分级；（3）评估特定肝脏疾病的预后；（4）帮助治疗决策；（5）监测治疗应答或治疗期间疾病进展；（6）获取肝组织用于非组织学评估目的（如微生物检测、生化检测）；（7）科学研究目的。
肝组织学活检是评估肝脏纤维化分级与分期的“金”标准。具体而言，当Metavir纤维化评分（F）达到或超过2时，被定义为显著纤维化；而当F评分达到或超过3时，则被视为晚期纤维化[2]。
肝组织学在不明原因肝硬化病因诊断中的作用肝组织学检查通过对肝纤维化模式以及伴随病理表现的鉴别，有助于“不明原因”肝硬化的病因诊断。
杨永峰教授团队研究[3]发现，不明肝损伤常见原因包括自身免疫性肝炎（AIH）、 原发性胆汁性胆管炎（PBC）、AIH-PBC重叠综合征、药物性肝损伤（DILI）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、遗传代谢性肝病、血管性肝病、其他系统疾病累及肝脏、酒精性肝病、同时合并两种以上肝病以及其他少见肝病等，其中DILI占比约1/4，AIH占比约1/5。此外，杨永峰教授团队研究[4]发现，不明原因门静脉高压的常见病因包括肝硬化（如AIH、AIH-PBC重叠综合征、NAFLD、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝硬化、Alagille综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症、糖原贮积病、Wilson病、隐源性肝病）和非硬化性门脉高压（NCPH）（如门脉-肝窦血管病、布加综合征、先天性肝纤维化、遗传性出血性毛细血管扩张症、血吸虫性肝病、隐源性肝病），二者分别约占65%和35%。
不同病因所致的肝硬化可表现为不同的纤维化模式（图1）。根据纤维分布的特征将肝硬化分为：（1）汇管区为主的纤维化，包括炎症性纤维化，常见于病毒性肝炎、AIH、Wilson病等；以及胆汁性纤维化，常见于肝内/外胆汁淤积性疾病，组织学可见胆管损伤/缺失、halo征、七巧板样纤维化。（2）小叶为主的纤维化，常见于酒精/非酒精性脂肪肝病、血管性肝病、糖尿病、镰状细胞贫血、长期肠外营养等。往往具有包括炎症坏死、脂肪变性、淤胆、胆管损伤、血管异常、异常物质沉积/贮积等伴随病变。
图1. 不同病因的肝硬化病理特征
然而，对于肝损伤性疾病，仅仅少数疾病有特异性病理改变，可以做到“一穿定因”。多数肝损伤性疾病表现“多因一果”和“一因多果”。“多因一果”是指多种疾病可有相同的病理表现，如界面炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花结样排列、淋巴细胞穿入等病理改变是AIH的特征性病理改变，然而这些病理改变也可见于慢性病毒性肝炎、Wilson病、AIH样药物性肝损伤等多种疾病，并非仅见于AIH，仅凭这些病理改变并不足以确诊AIH，必须结合临床排除其他病因后方可确诊。
“一因多果”是指同一病因会有不同的病理损伤模式，如慢性发病的AIH表现界面炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花结样排列、淋巴细胞穿入等；急性发病的AIH表现为小叶炎甚至3区融合性坏死，可伴或不伴有界面炎；AIH至肝硬化阶段界面炎可减轻或消失，病理特征主要表现活动性肝硬化等（图2）。因此对于大多数肝损伤性疾病往往并不能做到“一穿定因”。正确的病理诊断思路是根据损伤的组织学模式缩小鉴别诊断的范围，再结合临床资料明确最终的病因诊断；部分疑难病例仅凭横断面资料难以明确诊断，可根据鉴别诊断范围补充相应的病史、检验检查，必要时继续随访观察动态变化，从而不断地接近真相。
图2. AIH“典型”病理特征
因此，临床应正确认识肝组织病理检查的作用。首先，临床医生取样的组织量要足够进行肝组织病理检查。其次，肝组织病理检查可作为肝脏肿瘤性疾病诊断和非肿瘤肝病的分级分期的“金”标准，而对于大多数非肿瘤性肝病的病因诊断，则不作为“金”标准。此外，肝组织病理检查对不明原因肝损伤病因诊断必不可缺，可缩小鉴别诊断范围，指明方向；与临床相结合，方能发挥最大价值，最终确定病因。这就要求医生既要掌握系统的病理知识，又具有丰富的专科临床经验，成为“复合型医生”。
肝脏病理学相关研究进展自2016年下半年实行临床-病理融合模式以来，南京市第二医院肝穿刺病理数量连续增长（图3）。
图3. 南京市第二医院肝穿刺病理数量
杨永峰教授团队近年来在国内外期刊发表肝脏病理相关论文数十篇，取得了令人瞩目的成绩。例如，研究证实经颈静脉肝穿（TJLB）安全有效[5]；PBC肝细胞CK7表达和胆管损伤正相关[6]；PBC非硬化性门静脉高压常见，和胆管损伤正相关[7]；构建了AIH无创诊断模型[8]；阐述PSVD临床特征[9]；并报告了多个具有国际影响的疑难病例[10,11]等。尤为值得一提的是，2024年5月，杨永峰教授团队领衔完成的最新研究成果“IAIH-PG consensus for histological criteria of AIH:Multicentre validation with focus on chronic liver diseases in China”在线发表于国际知名肝病学期刊Liver International[12]，首次在国内验证了国际自身免疫性肝炎病理小组（IAIH-PG）于2022年提出的AIH组织学诊断标准，标志着南京市第二医院在该领域的研究达到了国际先进水平。
小 结临床-病理融合模式对临床医生的基本要求包括掌握肝穿的适应证、禁忌证，掌握组织病理学的应用价值，掌握非肿瘤性肝病的病理特征。临床医生还应能读懂病理语言而不是仅看病理结论，会和病理医生进行讨论。此外，临床医生应正确认识到，非肿瘤性肝病病理诊断可能不是最终诊断，应学会科学质疑。
参考文献
1. Gut 2020;69:1382-1403
2. MacSween’s Pathology of the Liver,7th edition, 2017
3. 杨永峰等. 中华肝脏病杂志， 2019,27(11): 112-116
4. 张誉，杨永峰.Medicine. 2024;103(39):e39819.
5. 陈妙洋，杨永峰. BMC Gastroenterol. 2023 Aug 14;23(1):282
6. 刘红丽，杨永峰. BMC Gastroenterol. 2022 Nov 2;22(1):443.
7. 胡一帆, 杨永峰. Gut Liver. 2024 Apr 16. doi:10.5009/gnl230468.
8. 王丽, 杨永峰.Scand J Gastroenterol.2024;59(1):62-69.
9. 张誉，杨永峰. Liver International. 2024;00:1–12
10. 钟艳丹,杨永峰.Gastroenterology. 2023;164(7):e9-e12.
11. 钟艳丹,杨永峰.Gastroenterology. 2023;164(4):533-536
12. 王丽, 杨永峰. Liver Int. 2024 May 22. doi: 10.1111/liv.15971.
