JNJ-73763989是一种在研HBV siRNA，正处在II期临床开发阶段。在AASLD大会上，研究人员更新了一项JNJ-3989 IIb期最新数据，即JNJ-3989+JNJ-6379（一种衣壳组装调节剂，BERSACAPAVIR）组合疗法对乙肝e抗原阴性病毒学抑制受试者的有效性和安全性：来自一项REEF-2研究结束后第48周随访结果。

乙肝在研新药JNJ-3989，联6379及核苷类，2b期REEF-2研究FU48公布

研究人员介绍，REEF-2研究（临床试验编号：NCT04129554）是对病毒学抑制乙肝e抗原阴性受试者评价使用研究药物JNJ-3989、JNJ-6379和核苷（酸）类似物（NA）的有效性和安全性。

在这项IIb期、双盲、多中心、安慰剂对照研究中，乙肝表面抗原（HBsAg）>100 IU/mL、接受NA时间2年的e抗原阴性受试者，被随机（2:1）接受JNJ-3989+JNJ-6379（试验组）或安慰剂（对照组）。包括核苷类在内的所有治疗，均在48周后停用，随后是48周饿随访期（FU；总研究时间：96周）。本研究，报告了研究结束(EOS;FU第48周[FU W48])的结果。

在130名随机受试者中（85名使用试验药物，45名对照组），121名（81名使用试验药物，40名对照组）完成了研究。在第48周（W48；治疗结束；-1.89 [0.06] vs -0.06 [0.01] log10 IU/mL）和随访48周（EOS；-1.46 [0.07] 和 -0.49 [0.12] log10 IU/mL），可以看到，使用试验药物组相比对照组的乙肝表面抗原（HBsAg）水平从基线平均（SE）变化更为显著！

试验组中，有 71.1% 和 46.9% 比例的受试者在第48周和随访48周时分别达到HBsAg<100 IU/mL，而对照组中分别只有 2.4% 和 15.0%。试验组中，有 19.7% 和 14.8% 比例的受试者在第48周和随访48周时分别达到HBsAg<10 IU/mL，而对照组为 0% 和 7.5%。

这项IIb期研究中，在随访24周（主要终点）或随访48周时，没有受试者在不重新启用核苷类的情况下可以实现HBsAg丢失（<0.05 IU/mL）。对于那些停用核苷类的受试者中，相比对照组，试验组重新启用核苷类的受试者较少（6/77 [7.8%] vs 12/41 [29.3%]）。

在随访48周时未使用核苷类的受试者中，试验组和对照组中较多的受试者属于HBVDNA<2000 IU/mL且HBsAg<100 IU/mL（31/71 [43.7%] vs 3/28 [10.7%]），HBVDNA<定量下限且HBsAg<100 IU/mL（12/71 [16.9%] 和0/28 [0%]）。

在随访期间，对照组和试验组相比，研究人员观察到更频繁和明显的治疗后ALT急性升高（ALT ≥3Ã-正常上限和≥3Ã-最低点）和病毒学复发（HBVDNA>2000 IU/ml）。在随访期间，主动治疗组和对照组的不良事件发生率相似（65.5% vs 68.3%），且无死亡病例。

该IIb期研究后第48周随访结果：JNJ-3989+JNJ-6379+核苷类的组合疗法治疗48周，总体具有良好的安全性和耐受性。在第48周时停止所有包括核苷类在内的治疗药物，没有受试者达到主要终点，但在随访48周后观察到，试验组中的受试者的HBsAg水平较低以及较大幅度的HBVDNA抑制作用。

小番健康结语：之前我们介绍了JNJ-3939的REEF-1研究，其触发靶区nt多态性对HBV抗原下降的影响，这是JNJ-3939的另一份IIb期组合疗法最新数据。JNJ-3989另有一份数据，我们后续会详细介绍。

JNJ-3989是箭头制药公司和强生子公司杨森制药合作开发的乙肝在研创新药物，相比其他基因沉默疗法，如杨梅制药公司的单触发AB-729和Vir Biotechnology公司VIR-2218，JNJ-3989是由靶向HBsAg和HBx蛋白开放阅读框的两个小干扰RNA（siRNA）所组成，这也是它的特别之处。JNJ-6379是一种衣壳组装调节剂。

总体上，JNJ-3989的临床开发进展是不如VIR公司的2218。目前，JNJ-3989已经进入II期三联或四联疗法以评价化合物的有效性和安全性。目前来看，RNAi沉默基因疗法所产生的候选药物，已有许多临床试验数据支持这类化合物在显著调降表面抗原水平方向的潜力，它们都是以病毒的RNA为目标，进而阻止抗原产生。RNAi最常见的有两种不同类型化合物，即siRNA和反义寡核苷酸（ASO）。

值得一提的是，虽然这种双触发siRNA没能在本研究中实现主要终点，但其显著调降乙肝表面抗原水平的能力（相对于安慰剂组）依旧可圈可点。