全球最常见用于开发乙肝的新型免疫疗法之一是治疗性乙肝疫苗，目前，国内外也有一些正在 I-II 期临床研究中。人类最早研究的是预防性疫苗，以乙肝表面抗原（HBsAg）作为基础的疫苗已经广泛应用，并具有较高的安全性和预防有效性。

乙肝免疫疗法开发，从HBsAg为基础疫苗到PD-L1配体，研究任重道远

在一些曾经公布的以 HBsAg 为基础的疫苗开展的临床研究中，较少见的单一疗法（独立疗法）能够实现更高目标。基于 HBsAg+HBs 的复合型疫苗也曾经被开发用于慢性乙肝研究，并且是由我国科学家们较早开展的，在早期研究中此类 HBsAg+HBs 疫苗取得了一些积极成果，但在随后的2期与3期研究中，并未取得更积极结果。

免疫介导清除的创新思路，令科学家们印象深刻，当前也有一些正在临床开发中的候选治疗性乙肝疫苗采用这种思路。对乙肝病毒（HBV）的清除而言，包括细胞溶解和非细胞溶解的消除，需要先天性与适应性免疫反应相互作用。

不仅限于HBV，还有许多病毒可能存在一些机制，通过修改与先天免疫反应相关的多种途径以直接降低宿主免疫力。对慢性乙肝（CHB）而言，尤其是和树突状细胞活性显著丧失以及先天免疫反应减弱有关。

虽然，科学家们较早已开始研究治疗性疫苗，但最早被推向市场的免疫疗法是干扰素，同时，干扰素又受限于较大副作用。距离更近一些的HBV免疫疗法开发是免疫检查点抑制剂，科学家们正研究如 PD-1 这类蛋白质，关注它们能不能帮助 CHB 恢复抗HBV免疫反应，同时，还可能打破免疫耐受状态。

在过往一些临床前动物实验中，就曾使用了 PD-1 配体（程序性死亡配体1）+ DNA疫苗的组合疗法，这种组合实现了对HBV消除，也说明了 T 细胞反应得到恢复的积极有效性结果。目前看来，以 阻断 PD-L1 的思路是有机会恢复HBV特异性T细胞活性的。当然，这类新型免疫疗法还需要解决一些问题，例如，可能在应用后出现过度刺激机体免疫，出现严重不良反应，如导致自身免疫。

目前，一些HBV免疫免疫检查点抑制剂已经在HBV临床试验中证明具有良好耐受性，但可能发生的不良反应与HBV重新激活，也是应考虑，且需要解决的问题，这些都需要广泛进行研究才可以进一步证明检查点抑制剂应用于HBV的有效性和安全性。

小番健康结语：开发新型免疫疗法在根除HBV方面是比较有前景和吸引力的，但如免疫介导清除思路那样，cccDNA也可能逃避免疫介导清除与破坏，还没有哪一种免疫疗法是十全十美的。今天是我国73周年华诞，祝愿祖国母亲，繁荣昌盛！生物制药领域中，研发并推动更多新机制化合物进入到独立临床试验。